TRAITEMENT DE L’HEPATITE C. QUEL CONSENSUS ?
Professeur Daniel DHUMEAUX
Hôpital Henri MONDOR, Créteil FRANCE
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Quels malades doit-on traiter ?
Indications thérapeutiques générales
Modulations en fonction des
facteurs individuels
Quels sont les
examens les plus appropriés avant Le traitement ?
Comment surveiller les malades traités?
Comment suivre les malades non traités ?
Références
Des progrès importants ont été réalisés au cours des dernières années dans la connaissance de l’épidémiologie de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) et dans la prise en charge thérapeutique des malades infectés par ce virus. Dans deux grandes études, la prévalence des adultes ayant des anticorps anti-VHC a été évaluée en France à 1,1 et 1,2 %. Quatre-vingts pour cent de ces sujets étant virémiques, il a été estimé que 400 000 à 500 000 personnes avaient une infection chronique par le VHC en France. De grandes différences peuvent cependant être notées selon les populations étudiées. La prévalence de l'infection par le VHC est de 60 % environ chez les usagers de drogue intraveineuse (IV). Elle serait d'au moins 25 % chez les détenus. Elle est d’environ 25 % chez les sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), et 25 000 à 30 000 sujets auraient ainsi une co-infection VHC-VIH.
Les actions d'incitation au dépistage ont conduit à une augmentation importante de la proportion de personnes connaissant leur statut sérologique. La majeure partie des malades diagnostiqués correspond à des personnes généralement contaminées de longue date et leur nombre ne reflète en aucun cas celui des nouvelles contaminations, c'est-à-dire l'incidence actuelle de l'infection virale C. Celle-ci n'est pas connue avec précision, mais on estime qu'en France l'incidence annuelle des nouvelles contaminations est de l'ordre de 5 000, dont 70 % seraient associées à la toxicomanie.
Des enquêtes ont montré, au cours de ces dix dernières années, de profondes modifications des caractéristiques des malades pris en charge :
- parmi les nouveaux malades dépistés, le pourcentage de ceux ayant une hépatite chronique minime a augmenté avec comme corollaire la diminution relative du pourcentage de cirrhoses ;
- une forte proportion de patients ayant été contaminés il y a plusieurs décennies, le nombre absolu de formes sévères, à type de cirrhoses et de carcinomes hépatocellulaires (CHC), actuellement prises en charge est en augmentation ;
- les modes de contamination ont évolué : diminution progressive des cas associés à la transfusion et augmentation des cas liés à la toxicomanie IV ; cette évolution explique en grande partie les changements du profil des génotypes du VHC, avec une augmentation de la prévalence du génotype 3, qui est associé à une meilleure réponse au traitement.
Les actions de santé publique menées au cours des dernières années aboutissent au paradoxe suivant : les malades nouvellement dépistés sont proportionnellement moins gravement atteints et nécessitent donc moins souvent un traitement, alors que leur probabilité de répondre au traitement est plus élevée.
Depuis la première conférence de consensus sur l’hépatite C de 1997, des évolutions importantes sont survenues concernant l’efficacité des traitements, la performance des examens virologiques et l’appréhension de l’histoire naturelle de l’infection par le VHC. Le pourcentage de malades ayant une réponse virologique prolongée (RVP) est passé de 10 % environ avec l'interféron (IFN) en monothérapie à plus de 50 % avec la bithérapie associant l’IFN pégylé (IFN PEG) et la ribavirine. Ainsi plus de la moitié des patients peuvent actuellement guérir de leur infection avec cependant des effets indésirables non négligeables. Plusieurs études ont permis d’identifier des facteurs prédictifs de bonne réponse au traitement : le jeune âge, le sexe féminin et surtout les génotypes 2 et 3 pour lesquels le taux de réponse avoisine 80 % dans les essais thérapeutiques.
Des études sur l’histoire naturelle de l’infection par le VHC indiquent que l’évolution de cette infection est le plus souvent bénigne. Néanmoins, ces études concernent des sujets contaminés tôt dans leur vie, et on ne dispose pas encore d'un recul suffisant pour évaluer le risque de lésions sévères à long terme. En effet certains travaux suggèrent que la progression de la fibrose ne serait pas linéaire avec le temps mais s’accélére après l’âge de 50 ou 60 ans.
L’information des malades sur l’infection virale C et ses caractéristiques s’est considérablement améliorée au cours des dernières années, grâce notamment à l’action des associations de malades. Certains patients souhaitent une éradication de leur infection alors que leurs lésions hépatiques sont minimes, voire absentes. Une telle évolution amène à réfléchir sur la cible du traitement qui ne serait plus seulement l’hépatite chronique C, c’est-à-dire les lésions hépatiques induites par le VHC, mais l’infection virale C elle-même. Un tel changement de paradigme aurait des conséquences en terme de bilan préthérapeutique et en particulier sur l’indication de la ponction biopsie hépatique (PBH).
à coté de ces formes minimes, existent des situations plus graves avec des patients ayant une fibrose extensive voire une cirrhose. Lorsque la réponse virologique n’est pas obtenue, peut se discuter, malgré l'absence de preuve formelle de son efficacité, l’utilisation d’un traitement « d’entretien » dont l'objectif est de limiter la progression de la fibrose et le risque de survenue d'un CHC. Différents facteurs sont associés à une progression plus rapide de la fibrose : le sexe masculin, l’âge élevé au moment de la contamination, la consommation d'alcool et la co-infection VHC-VIH. La consommation excessive d'alcool et la toxicomanie IV active ont été considérées comme des contre-indications relatives au traitement. La prise en charge et le pronostic des toxicomanes et des sujets co-infectés, qui représentent la majorité des nouveaux cas diagnostiqués, ont été améliorés par la diffusion des traitements de substitution et le développement des thérapies antirétrovirales. Ces progrès nécessitent de revoir la prise en charge globale de la personne malade dans son environnement social.
Pour faire le point sur ces évolutions et actualiser la stratégie de prise en charge des sujets infectés par le VHC, une nouvelle conférence de consensus s'est tenue à Paris en février 2002. Ce document reprend les principales conclusions de cette conférence.
quels malades DOIT-ON traiter ?
Le traitement s’adresse aux malades adultes atteints d'une infection chronique par le VHC authentifiée par la présence de l’ARN viral dans le sérum. Les indications du traitement reposent sur l’évaluation des lésions histologiques du foie, mais doivent être modulées par la prise en compte de facteurs individuels (altération de la qualité de vie, âge, comorbidités, manifestations extra-hépatiques) et virologiques. Ces éléments permettent d’apprécier au mieux les bénéfices et les risques du traitement.
Les motivations du malade et celles de son entourage doivent être soigneusement évaluées avant le début du traitement. Cette phase est un élément important pour le succès thérapeutique et un temps suffisant doit y être consacré.
La sévérité de l’hépatite chronique C est principalement définie par le degré de fibrose. Le degré d'activité histologique est également à prendre en considération dans l'indication du traitement. L’objectif premier du traitement est l’éradication du virus, permettant la guérison de l’infection.
L’autre objectif est de prévenir, stabiliser voire faire régresser les lésions hépatiques.
La présence d’une hépatite chronique au stade F2 ou F3 de fibrose est une indication reconnue du
traitement, quel que soit le grade d’activité nécrotico-inflammatoire.
Chez les patients atteints de cirrhose, le but du traitement n’est pas seulement d’aboutir à une RVP, mais de stabiliser la maladie et d'éviter les complications évolutives de la cirrhose dont le CHC. La diminution de l’incidence des complications semble corrélée à la réponse virologique ou biochimique prolongée. En l’absence de réponse virologique, un traitement « d'entretien » par IFN peut être proposé, pour essayer de ralentir la progression de la maladie. Ce traitement ne doit être envisagé que chez les patients ayant eu une réponse biochimique (normalisation ou diminution franche des transaminases) à l'issue du traitement initial. La même attitude peut être préconisée en cas de fibrose F3. L’évaluation de cette stratégie implique d’inclure ces patients dans des essais
thérapeutiques. Le traitement antiviral est contre-indiqué en cas de cirrhose « décompensée ».
Classiquement séparées, ces deux situations
posent des problèmes analogues. En l’absence de facteurs aggravants (obésité,
consommation excessive d'alcool, co-infection VHC-VIH, etc.), l’évolutivité est
faible et le bénéfice à long terme du traitement non établi, en particulier chez
les malades ayant des transaminases normales. Une simple surveillance, sans
traitement,
est généralement recommandée et des études évaluant le bénéfice à long terme
d'un traitement sont nécessaires.
Néanmoins, l’existence de manifestations extra-hépatiques (en particulier vascularites) ou une forte demande du patient peuvent faire envisager un traitement, notamment en cas d’infection par un
VHC de génotype 2 ou 3.
La rechute se définit par la réapparition de l'ARN viral sérique dans les 6 mois qui suivent l'arrêt du traitement alors que sa recherche était négative en fin de traitement. La non-réponse se définit par la persistance de l'ARN viral sérique à la fin du traitement.
Un traitement associant IFN PEG et ribavirine (par analogie aux résultats observés avec la bithérapie utilisant l’IFN standard) doit être proposé aux patients ayant rechuté après un traitement par IFN en monothérapie. On ne dispose pas de données suffisantes pour recommander une attitude thérapeutique chez les rechuteurs après bithérapie associant ribavirine et IFN standard ou pégylé. En cas de maladie sévère (F3 ou F4), un traitement « d’entretien » par IFN peut être proposé.
Les patients non répondeurs à l’IFN en monothérapie peuvent être traités par bithérapie associant IFN PEG et ribavirine, bien que l’efficacité de ce traitement reste à prouver. Il n’existe pas de schéma validé pour le traitement des malades non répondeurs à la bithérapie utilisant l’IFN
standard ou pégylé.
La récidive de l’infection par le VHC est quasi constante après transplantation hépatique pour cirrhose ou CHC liés au VHC. Une charge virale élevée, la survenue d’une hépatite symptomatique ou une forte immunosuppression seraient des facteurs d’évolution défavorable, justifiant l’inclusion des
patients dans des protocoles thérapeutiques.
Le diagnostic doit être fait précocement, dans
les premières semaines suivant le contage, par la détection de l’ARN viral,
confirmée par un second test. En cas de primo-infection, avec ou sans hépatite
aiguë, un traitement permet habituellement d’éviter le passage à la chronicité.
Cette démarche s’applique en particulier aux contaminations par accident
d’exposition au sang (AES).
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Elle semble associée à une augmentation de la réplication virale C et conduit au développement plus rapide et plus fréquent d'une cirrhose. L'efficacité du traitement antiviral, sa tolérance et son observance sont diminuées chez les personnes ayant une consommation excessive d’alcool. Il est recommandé de tenter d’obtenir un arrêt ou une réduction maximale de cette
consommation pendant au moins 6 mois avant de débuter un traitement.
Certaines particularités épidémiologiques favorables caractérisent l’infection par le VHC acquise par toxicomanie IV ou per nasale : le diagnostic et la prise en charge se font en général à un âge plus jeune, la durée de l’infection est plus courte, l’atteinte histologique est le plus souvent minime et la prévalence du génotype 3 est forte. En revanche, certains facteurs fréquemment associés à la toxicomanie active aggravent le pronostic de l'infection par le VHC : consommation d'alcool, coinfection par le VIH ou le virus de l'hépatite B (VHB), fréquence des troubles psychiatriques et fragilité du lien social.
Les indications thérapeutiques doivent être larges chez les usagers de drogue du fait de la plus grande fréquence des facteurs de réponse virologique favorable. Pour ces patients, une prise en charge par une équipe pluridisciplinaire devrait être mise en place avant le traitement. Elle a pour objectif d’évaluer la stabilité psychologique, relationnelle et sociale (souvent favorisée par un traitement substitutif) et la nécessité d’une surveillance psychologique, de s’enquérir de l’usage ou non de psychotropes et d’informer le patient et son entourage. Chez une personne stabilisée, l’usage ponctuel
de drogue ne s’oppose pas à un traitement.
Chez les patients ayant une maladie psychiatrique, il semble raisonnable de ne proposer un traitement anti-VHC qu'à titre exceptionnel. Le traitement ne sera envisagé qu’en présence d’une hépatopathie sévère et sous réserve d’une stabilisation des troubles psychiatriques en raison du risque d'apparition ou d'aggravation d'une manifestation psychiatrique grave. L’information du patient et de son entourage est indispensable, notamment sur les risques de dépression sévère. Une évaluation préalable ainsi qu’un suivi rapproché en association avec un psychiatre sont nécessaires. En cas
d’antécédent dépressif, un traitement antidépresseur préventif peut être discuté.
La co-infection VHC-VIH est associée à une sévérité accrue des lésions histologiques hépatiques et à une évolution plus fréquente et plus rapide vers la cirrhose. L'indication du traitement de l'infection liée au VHC est principalement fonction des résultats de la PBH. En cas de lésions histologiques modérées ou sévères, la co-infection VHC-VIH pose le problème de la priorité entre le traitement de l’infection par le VIH et celui de l’infection par le VHC.
Plusieurs situations peuvent être distinguées :
-
chez les patients
co-infectés, non immunodéprimés, sans indication immédiate de traitement
antirétroviral, celui de l'infection virale C est indiqué en premier. L'absence
de traitement antirétroviral permet d'espérer une meilleure observance, ce qui
facilite
le contrôle virologique du VHC ; cette stratégie évite surtout les interactions
médicamenteuses entre la ribavirine et les analogues nucléosidiques anti-VIH, et
la majoration de l'hépatotoxicité des antirétroviraux par l'hépatopathie
sous-jacente ;
-
chez les patients
co-infectés recevant un traitement antirétroviral, l’indication d'un traitement
anti-VHC repose sur les mêmes bases histologiques que celles retenues pour les
malades ayant une infection isolée par le VHC, avec une attention particulière
vis-à-vis du risque lié à l'association ribavirine / analogues nucléosidiques
anti-VIH ;
- en cas d’immunodépression, le traitement anti-VHC n’est pas la priorité; l’immunodépression sévère semble associée à une diminution de la réponse virologique et de la tolérance clinique
et biologique des traitements anti-VHC.
¨ Les troubles constitutionnels de l’hémostase (principalement l'hémophilie) ne modifient pas les modalités thérapeutiques.
¨ Chez les patients thalassémiques, la surcharge en fer induite par la dysérythropoïèse et les transfusions multiples aggrave l’hépatopathie et pourrait diminuer l’efficacité de l’IFN ; la ribavirine est par ailleurs généralement contre-indiquée du fait des risques d’hémolyse sévère. Selon les données de l'examen histologique du foie, un traitement par IFN peut être justifié. Sous réserve d’une surveillance renforcée, une bithérapie peut être proposée aux non répondeurs à l'IFN au prix d’une augmentation des besoins transfusionnels.
¨ Chez l’insuffisant rénal non dialysé, l'IFN et la ribavirine sont habituellement contre-indiqués. Chez le dialysé, l’évaluation histologique est indispensable, notamment pour rechercher une cirrhose qui contre-indique une transplantation rénale isolée. La ribavirine est contre-indiquée. Un traitement par l'IFN peut être proposé, malgré une mauvaise tolérance habituelle, car il semble induire plus fréquemment que dans la population générale une RVP et une amélioration histologique. Il est justifié de traiter l’infection virale C avant d’envisager une transplantation rénale qui contre-indique l'utilisation de l’IFN.
Chez les enfants dont l’infection a été transmise par la mère, l’évolution à moyen terme est habituellement bénigne. Les indications thérapeutiques sont exceptionnelles et doivent être réservées à des centres spécialisés. Il est recommandé de traiter les enfants dans le cadre d'essais thérapeutiques.
Les comorbidités liées au vieillissement doivent être prises en compte dans la décision thérapeutique. La tolérance au traitement est moins bonne. Ces éléments ne constituent pas une contre-indication formelle au traitement chez les personnes âgées.
Quels sont les examens les plus apProprIÉs avant LE traitement ?
Chez un sujet ayant des anticorps anti-VHC détectés par 2 prélèvements successifs analysés par 2 réactifs différents, il est essentiel de chercher une réplication virale par la détection qualitative de l’ARN du VHC dans le sérum.
L’absence de réplication (20 à 25 % des cas) témoigne d’une infection guérie. Dans ce cas, si la valeur des transaminases est normale, aucune exploration complémentaire n’est nécessaire. Si elle est anormale, une autre cause d'élévation des transaminases doit être cherchée.
Si une réplication virale est mise en évidence (75 à 80 % des cas), on est en présence d’une infection par le VHC. Après une enquête clinique, un bilan décisionnel permet de discuter l’indication du traitement.
Avant tout examen complémentaire, il est nécessaire de recenser les informations suivantes :
- âge, sexe, contexte socio-familial ;
- antécédents personnels, en particulier d'anomalies thyroïdiennes, de troubles neuro-psychiatriques (épilepsie, dépression), de manifestations auto-immunes, etc. ;
- date et mode présumés de la contamination ;
- conduite addictive ancienne ou actuelle ;
- traitements en cours : contraceptif, psychotrope, antihypertenseur, antidiabétique oral, hypolipémiant ;
- statut vaccinal vis-à-vis des virus des hépatites A et B.
L’enquête clinique cherche des signes extra-hépatiques éventuellement liés à l'infection virale C (asthénie, arthralgies, myalgies, signes cutanés), des signes physiques de cirrhose (hépatomégalie, manifestations d’insuffisance hépatocellulaire et d’hypertension portale) ou des éléments en faveur d’une comorbidité (index de masse corporelle élevé, signes d’imprégnation alcoolique).
Il précise les arguments en faveur et en défaveur de l’instauration d’un traitement antiviral.
Le bilan biologique comprend des tests hépatiques (transaminases, gglutamyltranspeptidase, phosphatases alcalines, bilirubine, taux de prothrombine) et un hémogramme. L’augmentation des transaminases, malgré l’absence de corrélation stricte avec les lésions histologiques, est en faveur d’une maladie évolutive orientant vers un traitement. En revanche, la normalité des transaminases fait évoquer une maladie peu ou pas évolutive. Cette normalité doit être confirmée par un contrôle mensuel pendant 6 mois. L’immunodépression peut être associée à des transaminases normales, même en cas d’hépatopathie sévère.
La détermination du génotype viral est indispensable. Le génotype conditionne les indications du traitement, les modalités du bilan préthérapeutique et la stratégie thérapeutique elle-même. En effet, en cas de virus de génotype 2 ou 3, les traitements actuels sont plus efficaces et leur durée plus brève.
La charge virale déterminée par technique moléculaire n’est pas corrélée à l’intensité des lésions hépatiques, mais est prédictive de la réponse au traitement. Sa mesure avant le traitement permet d’avoir une valeur de référence pour apprécier la réponse précoce au traitement ; cela est validé en cas d’infection par un virus de génotype 1. Le dosage quantitatif de l'antigène de capside du VHC (antigénémie VHC), moins onéreux, pourrait remplacer la technique moléculaire lorsque la charge virale est élevée, ce test ayant une faible sensibilité.
La recherche d’une comorbidité doit inclure :
- une sérologie VIH (avec une numération des lymphocytes CD4 en cas de positivité) ;
- une sérologie VHB ;
- un dosage de la TSH et une recherche d’auto-anticorps anti-thyropéroxydase ;
- une recherche d’auto-anticorps anti-nucléaires, anti-muscle lisse et anti-LKM1 ;
- une créatininémie et une protéinurie ;
- une glycémie et un bilan lipidique ;
- une ferritinémie et une mesure du coefficient de saturation de la transferrine.
Une échographie abdominale est effectuée pour étudier le parenchyme hépatique et chercher des signes d’hypertension portale.
La PBH permet d’établir le bilan lésionnel.
Elle est habituellement effectuée par voie transpariétale, la voie transjugulaire étant plutôt réservée aux malades ayant des troubles de l’hémostase ou en dialyse. Pour une interprétation optimale, un échantillon d’au moins 10 mm comportant au moins 6 espaces portes est requis. L’activité nécrotico-inflammatoire, cotée de A0 à A3, et le degré de fibrose, coté de F0 à F4, constituent les deux paramètres du score METAVIR, plus pertinent dans l’hépatite C que le score de Knodell.
Indications
¨ La PBH est indispensable dans la majorité des cas parce que le degré de fibrose est le paramètre essentiel du pronostic et de la décision thérapeutique.
¨ La PBH ne semble pas nécessaire si la décision de traiter a été prise et ne dépend pas du résultat histologique, c’est-à-dire :
· lorsque le but du traitement est l’éradication virale, indépendamment de l’atteinte histologique :
- infection par un virus de génotype 2 ou 3 en l’absence de comorbidité (consommation excessive d’alcool, infection par le VIH, insuffisance rénale) car, dans ce cas, l’efficacité du traitement a été d’environ 80 % dans les essais thérapeutiques,
- femme ayant un projet de grossesse et désirant écarter le risque de transmission mère-enfant, même si ce risque est faible,
- cryoglobulinémie symptomatique puisque l’éradication virale est indispensable à la disparition des symptômes,
- cas particulier d’une co-infection VHC-VIH lorsque l’indication du traitement antirétroviral peut être différée : la priorité donnée au traitement de l’infection virale C permet de réduire les risques ultérieurs d’hépatotoxicité des antirétroviraux et d’éviter les interférences entre les traitements des deux infections ;
· lorsque la concordance des signes cliniques, biologiques et échographiques rend le diagnostic de cirrhose évident.
¨ Il ne faut pas réaliser de PBH s’il n’y a pas de proposition de traitement antiviral à court terme. Cette situation correspond en particulier aux patients ayant une cirrhose « décompensée » et à ceux ayant des transaminases constamment normales sans comorbidité.
Les marqueurs biologiques de fibrose pourraient constituer une alternative à la PBH s’ils étaient validés par les études en cours.
La recherche de contre-indications définitives ou temporaires aux traitements comporte :
- un diagnostic biologique de grossesse ;
- un électrocardiogramme chez les patients de plus de 50 ans ou en cas de cardiopathie connue ;
- un examen ophtalmologique en cas de facteurs de risque ;
- un avis psychiatrique, indispensable en cas de manifestations psychiatriques anciennes ou récentes.
Les traitements des patients infectés par le VHC comprennent les traitements antiviraux, la
transplantation hépatique et les mesures d’accompagnement.
Le
traitement antiviral a reposé successivement sur l’IFN standard, la bithérapie
IFN + ribavirine et aujourd’hui IFN PEG + ribavirine.
L'IFN PEG est constitué par l’IFN standard lié à du polyéthylène glycol (PEG). La pégylation de l’IFN diminue la clairance rénale du médicament, prolonge sa demi-vie et augmente sa concentration plasmatique ; de ce fait une injection par semaine suffit.
Il existe deux IFN PEG : a-2a et a-2b.
Deux études récentes randomisées portant sur plus de 2 500 malades ont comparé la bithérapie IFN PEG + ribavirine à la bithérapie IFN + ribavirine. Elles ont abouti à des résultats concordants en terme de RVP. Dans ces études, les schémas thérapeutiques les plus efficaces par rapport à la bithérapie standard étaient :
- IFN PEGa-2b (1,5 µg/kg/sem) + ribavirine (800 mg/j) ;
- IFN PEGa-2a (180 µg/sem) + ribavirine (1 000 à 1 200 mg/j selon le poids).
Dans l’étude concernant l’IFN PEGa-2b, une analyse rétrospective a montré que le taux de patients ayant une RVP était plus élevé dans le sous-groupe de malades ayant reçu une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg/j. Cette analyse a conduit secondairement à proposer une posologie de ribavirine adaptée au poids.
Dans ces deux études, la durée du traitement était de 48 semaines, mais une étude complémentaire a montré que chez les malades infectés par un VHC de génotype 2 ou 3, la durée du traitement pouvant être limitée à 6 mois (avec une dose relativement faible et fixe de 800 mg/j de ribavirine) alors qu’un traitement de 12 mois était nécessaire en cas d’infection par un VHC de génotype 1 (avec une dose de ribavirine de 1000 à 1200 mg/j, selon le poids).
Il a été montré qu’en cas d'infection par un virus de génotype 1, la baisse de la charge virale à la 12ème semaine était prédictive de RVP.
Les recommandations de la conférence de consensus de 2002 ont été :
¨ Un des deux schémas suivants :
- IFN PEGa-2b (1,5 µg/kg/sem) + ribavirine ;
- IFN PEGa-2a (180 µg/sem) + ribavirine.
¨ Une durée de traitement et une dose de ribavirine différentes selon le génotype :
- Pour les infections liées à un génotype 1, un traitement de 48 semaines est recommandé si la mesure de la charge virale à la 12e semaine de traitement a montré une disparition ou une réduction de plus de 2 log de l'ARN viral initial. Dans le cas contraire, si l’objectif est l’éradication virale, ce traitement peut être arrêté en raison de la forte probabilité d’échec virologique ; si l’objectif est le ralentissement de la progression des lésions hépatiques, en cas de réponse biochimique, le traitement peut être poursuivi. Chez ces malades infectés par un génotype 1, la dose de ribavirine recommandée est de 1.000 à 1.200 mg/jour en fonction du poids.
- Pour les infections liées aux génotypes 2 et 3, 24 semaines de traitement semblent suffisantes, avec une dose fixe de 800 mg/j de ribavirine ;
- Pour le génotype 4, moins sensible au traitement comme le génotype 1, il n’est pas démontré que la baisse de la charge virale de moins de 2 log à la 12e semaine soit prédictive d’un échec virologique. Un traitement de 48 semaines peut être proposé en fonction du rapport bénéfice/risque. Faute de données spécifiques, le même schéma est proposé pour les infections liées aux génotypes 5 et 6.
Ces schémas thérapeutiques s’appliquent aux malades suivants :
- les patients n’ayant jamais été traités et sans contre-indication au traitement (population dans laquelle ces schémas ont été validés) ;
- les patients co-infectés VHC-VIH n’ayant pas reçu de traitement anti-VHC (bien que ces malades n’aient pas été inclus dans les deux grandes études de référence) ; une attention particulière doit toutefois être portée au risque d’interaction de la ribavirine avec certains analogues nucléosidiques anti-VIH (d4T et ddI) : cytopathie mitochondriale avec un risque d’acidose lactique, en particulier en cas de cirrhose, une modification du traitement de l'infection par le VIH peut être discutée ;
- les patients rechuteurs après monothérapie à l’IFN (ce type de situation étant appelé à se raréfier) ;
- les patients non répondeurs à la monothérapie IFN ; l’efficacité de ce traitement reste cependant à évaluer.
La posologie recommandée est pour l’IFN PEGa-2a de 180 µg/sem et pour l'INF PEGa-2b de 1µg/kg/sem. La durée dépend des indications. Ce traitement est proposé :
- en cas de contre-indications à la ribavirine, en particulier en cas de thalassémie ; si on est dans une perspective d’éradication virale, la durée est de 48 semaines ;
- en tant que traitement « d’entretien » pour essayer de ralentir la progression de la fibrose en cas de non réponse virologique ; la durée du traitement « d'entretien » sera fonction de la réponse biochimique et de la tolérance. La pertinence de ce schéma doit être évaluée par des essais prospectifs.
Ce schéma s’applique à deux situations distinctes : les patients ayant une primo-infection par le VHC et les patients dialysés.
Les seules études disponibles concernent l’IFN standard ou pégylé en monothérapie avec, dans les publications les plus récentes, un taux de RVP supérieur à 80 %.
Les indications sont les suivantes :
¨ Primo-infection par le VHC asymptomatique : en cas de contamination documentée (par exemple AES) par au moins 2 détections positives de l’ARN viral, certains proposent de commencer immédiatement le traitement. D’autres attendent l’augmentation des transaminases pour débuter le traitement.
¨ Hépatite aiguë C ictérique : la recommandation est de ne pas traiter immédiatement compte tenu de la possibilité d’une guérison spontanée dans environ 50 % des cas. La recherche de l’ARN viral est effectuée 12 semaines après le début de l’ictère et le traitement est débuté si celle-ci est positive.
(b) Les dialysés
Dans l’état actuel des connaissances, l'IFN PEG et la ribavirine sont contre-indiqués chez les patients dialysés. Le schéma proposé est l'IFN 3 MU 3 fois par semaine pendant 6 à 12 mois. L’injection est faite après chaque dialyse.
Sa place doit être précisée. Ses conditions d’administration, identiques à celles de l’IFN standard, en limitent l’utilisation.
Chez les patients ayant une fibrose F3 ou une cirrhose et une contre-indication ou une intolérance à l’IFN, un traitement par ribavirine en monothérapie peut être discuté bien que cette stratégie n'ait pas été suffisamment validée. Ce traitement ne devrait être poursuivi qu'en cas de réponse biochimique.
Il n’existe pas de schéma validé pour le traitement des patients rechuteurs et des patients non répondeurs après bithérapie. Des associations de la ribavirine, de l’amantadine et du mycophénolate, à l’IFN PEG sont en cours d’évaluation.
Une diminution importante de la virémie a été rapportée après 24 heures d’administration orale d’une antiprotéase anti-VHC. Toutefois, les effets indésirables observés avec cette molécule chez l’animal rendent problématique la poursuite des essais chez l’homme. D’autres anti-enzymes sont en cours de développement.
Les hépatopathies virales C représentent environ 20 % des indications de transplantation hépatique en France. La transplantation hépatique est indiquée soit en cas de cirrhose « décompensée », soit en cas de CHC (lésion unique < 5 cm ou 3 nodules < 3 cm). Une réinfection du greffon survient dans la quasi-totalité des cas. Les modalités du traitement antiviral pour juguler cette réinfection sont actuellement discutées. L’IFN seul n’est pas indiqué. La bithérapie donne des résultats prometteurs.
Des études ont montré que certains facteurs associés à l'infection virale C peuvent influencer la réponse au traitement et l’évolution de la maladie. Il est important de les prendre en compte dans une approche globale du patient, qu’il soit ou non traité.
Une consommation excessive semble associée à une augmentation de la réplication virale et à une résistance au traitement antiviral, et conduit à une évolution plus rapide de l’hépatopathie. Une consommation nulle ou très limitée (< 10 g/j) est donc recommandée. En cas d'alcoolodépendance, le traitement antiviral peut être proposé s’il existe une prise en charge globale de celle-ci. Même en l’absence de traitement antiviral, la prise en charge de l’alcoolodépendance est importante pour limiter l’évolution de l’hépatopathie.
L’excès de poids est un facteur de stéatose, elle-même associée à une progression plus rapide de la fibrose. En outre, il réduit les chances de succès thérapeutique. Une réduction pondérale doit être recherchée.
Une étude suggère que le tabagisme augmente la sévérité de l’atteinte hépatique. Compte tenu du bénéfice de l’arrêt du tabac sur la santé, une réduction et si possible un arrêt de la consommation de tabac sont recommandés.
La vaccination vis-à-vis du VHB est recommandée, en raison du risque de co-infection avec le VHC qui est un facteur pronostique péjoratif. Les indications de la vaccination vis-à-vis du virus de l’hépatite A (VHA) sont les mêmes que celles de la population générale.
Aucun autre traitement ou régime n’a fait la
preuve de son efficacité, en particulier les saignées et l’acide
ursodésoxycholique.
COMMENT SURVEILLER LES MALADES TRAITÉS ?
La surveillance des malades traités concerne l'évaluation de l'efficacité et de la tolérance du traitement, et la qualité de vie des malades. Outre la consultation spécialisée régulière, un accompagnement de proximité, idéalement assuré par le médecin généraliste, est essentiel compte tenu des particularités de l’infection chronique par le VHC et de son traitement. Une consultation au moins mensuelle avec le médecin généraliste est indispensable, son rôle ne se réduisant pas à une simple surveillance biologique.
En l'absence de symptômes cliniques, la surveillance de l'efficacité repose sur les critères biochimiques, virologiques et histologiques.
Chez le malade ayant initialement des transaminases élevées, leur normalisation ou leur diminution est un critère d'efficacité en cours de traitement et après son arrêt. Ce dosage est effectué tous les mois en cours de traitement, et tous les 2 mois au cours des 6 mois qui suivent son arrêt. Lorsqu’une RVP n’a pas été obtenue, un contrôle des transaminases est indiqué 1 ou 2 fois par an.
Quel que soit le génotype, la réponse virologique (disparition de l'ARN viral) doit être évaluée à la fin du traitement et 6 mois après son arrêt par une technique qualitative sensible (PCR ou technique équivalente). L'absence d'ARN viral détectable 6 mois après l'arrêt du traitement caractérise la RVP. Cela correspond, dans la très grande majorité des cas, à une guérison définitive. Une recherche qualitative de l'ARN viral peut être proposée 12 à 24 mois après la fin du traitement, pour dépister les exceptionnelles rechutes tardives.
La réalisation pendant le traitement de tests de quantification de l’ARN viral dépend du génotype.
¨ Chez les malades infectés par un virus de génotype 1, la mesure de la charge virale à 12 semaines permet de prédire la RVP. En fonction de ce résultat, le traitement peut être modifié. Une alternative au dosage quantitatif de l’ARN viral est représentée par le dosage quantitatif de l’antigène de capside du VHC (antigénémie VHC), à condition que la charge virale préthérapeutique soit élevée du fait de la moindre sensibilité actuelle de ce test.
¨ Chez les malades infectés par un virus de génotype 2 ou 3, la probabilité de RVP est forte et la mesure de la charge virale à 12 semaines n'est pas indiquée. La réponse virologique (disparition de l'ARN viral) doit être évaluée à la fin du traitement (24 semaines).
¨ Chez les malades infectés par un virus de génotype 4, 5 ou 6, on ne dispose pas de données sur la valeur prédictive de la mesure de la charge virale à 12 semaines et des études sont nécessaires. La recherche qualitative de l’ARN du VHC pourrait se faire 6 mois après le début du traitement, un résultat positif devant faire discuter l'arrêt du traitement.
Une PBH n'est pas utile chez les malades ayant une RVP. En cas d’échec virologique, une nouvelle PBH n’est indiquée que si l’évaluation histologique est susceptible de modifier la prise en charge. Dans l’avenir, des tests non invasifs d’évaluation de la fibrose pourraient être utilisés pour le suivi des malades. Ces tests devront être validés avant d’être proposés en pratique.
Les effets indésirables des traitements antiviraux sont dose-dépendants et souvent réversibles. Ils peuvent conduire à une réduction de dose ou à un arrêt prématuré du médicament en cause.
¨ Certains effets indésirables, quoique compatibles avec la poursuite du traitement, sont fréquents et altèrent la qualité de vie : syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, céphalées, courbatures, etc.), fatigue, anorexie, perte de poids, diarrhée, rashs cutanés, alopécie, inflammation au point d’injection. Le syndrome pseudo-grippal peut être prévenu par une prise de paracétamol contemporaine de l’injection (sans dépasser 3 g par jour) ou, en cas d’inefficacité, de dextropropoxyphène ou d’ibuprofène (en l’absence de cirrhose pour ce dernier).
¨ Les effets secondaires psychiatriques sont parmi les plus graves. Ils peuvent aller d'une irritabilité ou d'une instabilité de l'humeur à un syndrome dépressif sévère (1/3 des patients). La poursuite du traitement associée à la prescription d'antidépresseur doit être discutée au cas par cas après avis spécialisé, en fonction des symptômes psychiatriques, de la sévérité de l'atteinte hépatique et des facteurs prédictifs de réponse au traitement antiviral.
¨ Les complications thyroïdiennes à type d'hyper- ou d'hypothyroïdie sont fréquentes, nécessitant un dosage de la TSH tous les 3 mois en règle générale, et 1 fois par mois en cas d’anomalies préexistantes.
¨ Les effets indésirables hématologiques, neutropénie et thrombopénie, peuvent survenir très rapidement après le début du traitement. Ils sont plus marqués avec l’IFN PEG qu’avec l’IFN standard. La stabilisation du nombre des plaquettes est souvent rapide, mais la neutropénie peut s'accentuer tout au long du traitement. La survenue de complications hématologiques est plus fréquente chez les patients ayant une neutropénie ou une thrombopénie préexistante, notamment en cas de cirrhose. Ces effets indésirables nécessitent une surveillance de l’hémogramme, 2 fois le 1er mois, puis 1 fois par mois pendant toute la durée du traitement. Des études complémentaires sont nécessaires afin d’évaluer l’intérêt des facteurs de croissance hématopoïétiques pour pallier ces effets indésirables.
¨ Des complications plus rares peuvent être observées : pneumopathie interstitielle, anomalies rétiniennes, atteintes dermatologiques (prurit, sécheresse cutanée ou aggravation d'un psoriasis).
¨ Les IFN sont contre-indiqués en cas de grossesse.
La principale complication de la ribavirine est la survenue d'une anémie hémolytique qui justifie une surveillance régulière de l’hémogramme, à la même fréquence que pour les IFN. Une diminution de la posologie doit être envisagée en cas d’anémie sévère. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer l’intérêt de l’érythropoïétine dans cette indication. La ribavirine est également responsable de nausées, de sécheresse cutanée, de prurit, de toux et d’hyperuricémie. Elle est formellement contre-indiquée chez la femme enceinte en raison de son pouvoir tératogène. Une contraception des 2 partenaires est indispensable pendant le traitement. La contraception doit être poursuivie pendant 4 mois après arrêt de la ribavirine en cas de traitement chez une femme et 7 mois chez un homme. Une surveillance mensuelle des b-HCG et trimestrielle de la créatininémie et de l’uricémie est recommandée.
Il convient d’assurer une surveillance accrue clinique (poids, lipodystrophie) et biologique (hémogramme, transaminases, lipase, créatine phosphokinase). Toute anomalie significative faisant suspecter une cytopathie mitochondriale (potentiellement responsable d’acidose lactique gravissime) doit conduire à un dosage de la lactatémie et à une modification éventuelle du traitement antirétroviral. Ce risque semble plus élevé en cas de cirrhose.
Il est indispensable d'informer le malade et son entourage du retentissement du traitement de l’infection par le VHC sur la qualité de vie : vie personnelle, familiale, sociale, professionnelle. Des conseils d’hygiène de vie seront donnés régulièrement (hydratation suffisante, activité physique, conseils diététiques, etc.). Une surveillance des symptômes psychiatriques (notamment les idées suicidaires) et de la fatigue est recommandée par une écoute attentive de tous les intervenants. Les troubles de l’humeur ou de la libido peuvent faire l’objet de consultations impliquant les proches. Les réseaux de soins et les associations de malades doivent jouer un rôle important dans le soutien des patients traités. Des actions de formation sont encouragées pour la mise en place et le renforcement de tels réseaux impliquant des intervenants de différentes origines (médecins généralistes, hépato-gastro-entérologues, infirmier(e)s, psychologues, travailleurs sociaux, etc.). L’éducation à l’auto-injection est un facteur important pour l’autonomie des patients. Cependant, certains d’entre eux peuvent préférer avoir recours à un(e) infirmier(e) pour l’administration de leur traitement. L'intégration de la mesure de la qualité de vie dans tous les essais thérapeutiques sur l'infection par le VHC est recommandée.
COMMENT SUIVRE LES MALADES NON TRAITÉS ?
Ce suivi s'adresse aux patients pour lesquels l'indication du traitement n'a pas été retenue ainsi qu'à ceux qui l’ont refusé. Il a pour objectif d’assurer un soutien du patient et d’apprécier l’évolution de l’infection par le VHC. Il est important de délivrer une information régulière sur la maladie et les traitements et de donner des conseils d’hygiène de vie. Une approche globale des problèmes de santé avec prise en compte des comorbidités éventuelles est nécessaire. Le médecin généraliste, les réseaux de soins de proximité et les associations de malades contribuent à cet objectif. Les modalités de surveillance dépendent du stade de l’hépatite au moment du diagnostic, de l’âge et de l’évolution des transaminases. Toute augmentation des transaminases doit faire rechercher une autre cause, en particulier médicamenteuse.
Trois situations différentes peuvent être distinguées :
· le patient n'a pas de lésions ou des lésions minimes à la PBH. Le risque évolutif est faible, mais justifie une surveillance qui comporte un examen clinique et un dosage semestriel des transaminases. Une nouvelle PBH n’est pas préconisée avant 5 ans sauf en cas d’augmentation des transaminases ou d’existence de cofacteurs favorisant la progression de la fibrose ;
· le patient a des transaminases normales à des examens répétés et n'a pas eu de PBH. Si les transaminases restent normales, une surveillance clinique et un contrôle semestriel des transaminases suffisent. En cas d’augmentation des transaminases, une PBH doit être rediscutée si un traitement est envisagé ;
· le patient a une cirrhose, prouvée ou non par PBH. La surveillance doit être renforcée en raison des risques de décompensation ou de CHC. Aucun schéma de surveillance n'ayant été validé, l'attitude suivante reposant sur des pratiques professionnelles usuelles peut être préconisée :
- pour le dépistage du CHC : dosage de l'a-fœtoprotéine et échographie abdominale tous les 6 mois. La surveillance doit être plus étroite lorsqu'il existe des facteurs prédictifs d'évolution péjorative vers le CHC (âge supérieur à 50 ans, sexe masculin, consommation d’alcool, insuffisance hépatocellulaire, élévation de l’a-fœtoprotéine),
-
pour la recherche de
varices œsophagiennes ou gastriques : fibroscopie
œso-gastro-duodénale tous les 1 à 4 ans.
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