TRAITEMENT DE LA NEUROPATHIE  DIABETIQUE

 

Professeur Silvia MAHJOUB

Médecine Interne – CHU Monastir

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 Le traitement de la neuropathie périphérique
   étiopathogénique
   symptomatique
 Le traitement de la neuropathie végétative
   Traitement de l’hypotension orthostatique
  Traitement de l’atteinte digestive
  Traitement de l’atteinte genito-urinaire
Conclusion
Références

La neuropathie diabétique (N.D) représente actuellement dans les pays occidentaux ,la cause la plus fréquente de complications invalidantes et potentiellement graves du diabète sucré. Elle est définie par une atteinte des nerfs périphériques (radiculaire, plexique, tronculaire ou vasculaire) et /ou des nerfs du système nerveux autonome ,qui ne peut être expliquée que par la maladie diabétique (1).

La neuropathie diabétique touche les 2 types de diabète et du fait de la disparité des critères utilisés, sa prévalence est variable en fonction de la prise en compte des symptômes et/ou des anomalies électriques infra cliniques. Dans une étude faite sur 2405 sujets diabétiques de plus de 18 ans, Harris (2) trouvait une prévalence de la neuropathie de 30.2% chez des diabétiques de type 1, et respectivement 36% et 39% chez des hommes ou des femmes atteintes de diabète de type 2 ; après 20 ans d’évolution, le risque de symptômes de neuropathies sensitives était double par rapport à ceux dont la durée était inférieure à 4 ans.

Ces neuropathies peuvent être à type de (1 ) :

v   Poly neuropathies distales symétriques qui peuvent aller des formes infra

cliniques à des formes majeures sévères avec des troubles végétatifs et déficit moteur à évolution centripète.

v   Neuropathies focales ou multifocale, incluant les nerfs crâniens, s’associant

 le plus souvent aux formes précédentes.

v   Neuropathies végétatives

Le mécanisme de survenue des lésions nerveuses (3) serait du à des désordres :

- Métaboliques, conséquence à l’hyperglycémie chronique par déficit en insuline, aboutissant à une anomalie de la voie de polyols avec  accumulation de sorbitol à

l’origine d’une baisse de la teneur en myoinositol et taurine ; ce type d’atteinte est prépondérant au cours des neuropathies distales symétriques.

-Vasculaires ischémiques, par atteinte des vasa vasorum et par altérations du système de la coagulation ; c’est le mécanisme essentiel des neuropathies focales ou multifocales.

   Les possibilités thérapeutiques de la neuropathie diabétique  découlent des étapes physiopathologiques (3) :

    

I.            LE TRAITEMENT DE LA NEUROPATHIE PERIPHERIQUE

 

          1)  ETIOPATHOGENIQUE

A)  L’équilibre glycémique (4)

    Il a été démontré que la sévérité et l’évolution défavorable de la neuropathie est liée à l’importance de l’hyperglycémie.

    Le plus grande étude concernant les effets du control glycémique sur la progression de la neuropathie diabétique  a été le Diabetes Control and Complications Trial ( DCCT), effectuée sur environ 1500 diabétiques de type 1 âgés de 13 à 39 ans , suivis durant 6.5 ans en moyenne (5). Elle a eu comme but d’étudier par des éléments cliniques et objectives les fonctions motrices, sensorielles, les reflex et la qualité de vie avant et après le control strict du diabète. L’étude a démontré que l’optimisation de l’équilibre glycémique  par une insulinothérapie intensive grâce à des injections quotidiennes multiples ou par des perfusions sous cutanées à la pompe,  diminuait de 70% le développement d’une neuropathie chez des diabétiques indemnes auparavant et de 57%  l’apparition d’une neuropathie clinique chez des sujets avec des troubles infra cliniques ; néanmoins, ces résultats étaient obtenus au prix d’une incidence d’hypoglycémies 3 fois plus importante dans ce groupe .

     Dans l’étude UKPDS , le traitement intensif au long cours  par des sulfamides ou de l’insuline, comparé à un traitement conventionnel chez des diabétiques de type 2 , avait abouti à une réduction de 25% des atteintes dues a une microangiopathie diabétique, sans  différence significative en ce qui concerne les signes de neuropathie périphérique ( 6)

L’évaluation d’une cohorte de 61 diabétiques avec une neuropathie attestée par des tests cliniques et physiologiques, pendant  £ 42 mois après une greffe de pancréas, a montré une amélioration lente (après 24 mois) des paramètres moteurs et sensitifs ; le suivi ultérieur du groupe et de 51 nouveaux cas, durant environ 10 ans , objectivait une stabilisation ou une amélioration significative ,  après au  moins  3 ans de la transplantation (7).

 La possibilité d’une aggravation transitoire des signes de neuropathie au départ de l’équilibration du diabète était retrouvée , mais l’amélioration était d’autant meilleure que les patients étaient suivis plus longtemps , ce qui semble indiquer que les résultats des traitements  doivent être appréciés sur un long terme ( 5,6,7).

Si l’optimisation de l’équilibre glycémique demeure l’objectif essentiel, de nombreux essais thérapeutiques ont évalué  d’autres traitements potentiels :

 

B) Les inhibiteurs de l’aldose reductase ( IAR)

Ils diminuent l’afflux de glucose dans la voie de polyols et évitent l’accumulation de sorbitol et de fructose; des résultats expérimentaux intéressants chez l’animal ,ont justifiés des études cliniques chez les humains qui pour la plupart ce sont avérées décevantes .

Au cours d’une étude en double aveugle, Sorbinil (250 mg) versus placebo,  Sima et coll. (8) ont rapporté une amélioration clinique, electro- physiologique et des biopsies nerveuses (regéneration de la myéline) dans le groupe Sorbinil, après 12 mois . Tolrestat , un autre IAR, a eu les mêmes effets cliniques et morphologiques dans une étude  contrôlée (9) Certains études concernant le Sorbinil  ou  le Tolrestat ont du être interrompues en raison d’anomalies sanguines fréquentes (cytopénie, adénopathies).

L’analyse des effets des  I.A.R sur les nerfs périphériques , comparés à l’euglycémie obtenue par insulinothérapie intensive ou par greffe pancréatique  durant une longue période , ne trouve pas de différence significative (10).

Des résultats encourageants ont été obtenus récemment avec d’autres IAR, en occurrence l’Epalrestat et le Fidarestat ( SNK-860) qui réduisent d’une manière notable le taux de sorbitol érythrocytaire chez les diabétiques (11)                           

     

 C) Les antiagrégants plaquettaires

Acide acetylsalicylique( AspirineR), dipiridamole (PersantineR) , etc sont utilisés dans l’hypothèse d’une occlusion des vasa nervorum par des thrombus plaquettaires

       

D) L’acides polyinsaturés ( APIS)

La supplantation nutritionnelle en APIS tel que l’acide  g linoléique  aurait obtenu des résultats encourageants dans la neuropathie diabétique (12)

        

E) Le myoinositol

Il est un important constituant des phospholipides membranaires, très diminué dans les nerfs périphériques des rats rendus diabétiques ; l’adjonction de myoinositol chez l’homme , n’a fait apparaître aucun bénéfice  ( in 3).

 

F) Les facteurs neurotrophiques

L’utilisation de NGF et IGF chez l’animal semble être efficace, mais chez l’homme,  dans une étude de phase 3 sur 1019 patients, le NGF humain recombinant n’a pas montré  des résultats probants ( 13)

 

2. SYMPTOMATIQUE (3,4,14 ,15,16)

 

       Le traitement symptomatique a pour rôle de diminuer la douleur ; l’appréciation  de ces thérapeutiques repose sur des études comparatives directes concernant leurs l’efficacité et  tolérance, actuellement peu utilisées pour  la douleur neuropathique du diabétique,ou  le calcul des numbers needes to treat

(NNT) qui permet d’estimer la proportion des répondeurs au produit actif par rapport au placebo ( amélioration de la douleur spontanée d’au moins 50% ).  La prise en compte des effets indésirables des traitements est également essentielle au choix d’un traitement de première intention , le corollaire du NNT pour les effets indésirables est le  number needed to harm (NNH) .

 

     Il fait appel le plus souvent aux : 

 

A) Antidépresseurs

Il s’agit d’une classe de médicaments dont l’action antalgique est  indépendante  de leur action thymoanaleptique ; cet effet est du  en grande partie à une baisse du re captage de la noradrénaline ou de la  sérotonine au niveau des synapses. 

Dans une analyse concernant l’effet  des antidépresseurs  tricycliques (ADT) sur environ 200 patients, le NNT combiné de 6 études cas -témoin était de 2.4 (17) .  Les ADT utilisés étaient la  Desipramine , la  Clomipramine  et  l’Amitriptyline    à des doses de 10 à 200 mg /jour , agissant avec un délai d’action de 5 à 40 jours en fonction de la titration du produit ;  afin d’apprécier leur effet , il faudra  les administrer au moins 3 semaines. La combinaison de la  Nortriptiline - flufenazine semble réduire les paresthésies de  > 50% ,  dans  80% de cas ; parmi eux , le meilleur semble la Desipramine . Les ADT  peuvent avoir des effets anticolinergiques indésirables,  dose dépendantes,  tel qu’une  xérostomie , des vertiges, une rétention d’urine , des  troubles visuels , une sédation  extrême ou une hypotension orthostatique .

       Les inhibiteurs  sélectifs de la capture de sérotonine, comme la Paroxetine,

 le citalopram ou la fluoxetine sont  mieux tolérés , mais ils ont  une action antalgique plus modeste et ne peuvent pas être utilisés en monotherapie (18).

 D’autres antidépresseurs  tel que la venlafaxine utilisée  à la dose de 150-225 mg/j) chez des diabétiques, a montré une nette baisse de la douleur  , par rapport aux témoins et par rapport à d’autres  diabétiques sous 75 mg /j .avec peu  d’effets secondaires , ne justifiant pas l’arrêt du traitement ( 19).

 

B) Anti épileptiques

           C’est une seconde classe pharmacologique utilisée dans le traitement des douleurs neuropathiques du diabetique , avec un mécanisme d’action  variable :

-      Les bloqueurs des canaux sodiques tel que la  carbamazepine  utilisée à des doses de 100-800mg/j ou la phenytoïne  100-400mg/jour ont prouvé leur efficacité ;  dans une métanalyse de 20 travaux concernant  les anticonvulsivants

dans des douleurs de causes diverses , 2 études  carbamazepine  ou  phenytoïne contre placebo montraient leurs supériorité , à court terme ( 2 semaines) ,chez des diabétiques ; par contre , une autre étude comparant la phenytoïne au placebo durant  23 semaines, ne signalait  pas des résultats significatifs. Globalement, l’efficacité des anticonvulsivants était 2.5 fois supérieure au placebo , mais avec des effets secondaires ( rash cutanés, hypertrophie gingivale, aplasie médullaire , etc),  3.1 fois de plus (16).

Dans une étude récente ,en double aveugle, comparant la carbamazepine à  la nortriptilline – fluphenazine(n-f)  il n’y a pas eu de différence significative concernant l’amélioration des symptômes , mais plus d’effets indésirables avec la n-f ( 18). 

 

-              La Gabapentine, analogue cyclique de  GABA, aurait une action analgésique par inhibition de certaines sous unités des canaux calciques.

Dans une revue récente de la littérature , Backonja (20 ) fait le point des publications  concernant la gabapentine . Trois parmi les 5 études randomisées cas- témoin  concernaient les diabétiques : une première étude cas -témoin sur 165 diabétiques , a déterminé la plus haute dose de tolérance et d’efficacité débutant  par une dose  de 900mg/j , augmentée et maintenue à 3600mg/j , durant  4 semaines ;  68 % des patients ont amélioré la douleur et la qualité de vie , mais un malade sur quatre avaient des vertiges et une somnolence ( 21)

Dans un essai comparant la gabapentine  à l’amitriptyline durant 12 semaines  chez 25 diabétiques, les deux médicaments étaient efficaces à la dose de respectivement, 1600mg/j et 59 mg/j,  sans  différence significative concernant les effets adverses (22).  Récemment une courte étude préliminaire,  rapporte des bons résultats de l’association de la gabapentine  à la vitamine B6 ( 23).

Toutes les études s’accordent que la gabapentine est efficace à une dose moyenne de 1600mg/j,  avec l’avantage chez les sujets âgés , de peu  d’interactions médicamenteuses ; il reste , un prix beaucoup plus élevé et une prise journalière multiple qui crée des réticences chez les patients (20).

-          Le lamotrigine (produit qui bloque les canaux sodiques et  la

libération du glutamate),  à fait récemment preuve de son efficacité dans une étude en double aveugle contre placebo chez 59 diabétiques avec neuropathie distale ; un tiers parmi 27 patients prenant lamotrigine  à la dose de 200-500mg/j , ont rapportés  une  réduction  importante de la douleur ; son principal inconvénient est le risque de rash cutané important , réduit par une augmentation lente des doses ( 24).

 

C ) Antalgiques majeurs 

* Tramadol  est une molécule,   dont l’activité analgésique est liée à des mécanismes opioïdes et monoaminergiques ; son efficacité  dans la douleur neuropathique a été confirmée aux  doses de  300-400mg/j ( NNT de 3.1) dans une étude contre placebo  sur 131 diabétiques (25). Les principaux effets  indésirables sont les nausées, les céphalées, les troubles urinaires, une xérostomie une somnolence, non retrouvés avec l’utilisation des formes retard ;  il existe un  risque accru de crises convulsives  chez les patients recevant des tricycliques (14).  Des résultats similaires ont été obtenus avec un autre opioïde, en occurence, l’Oxycodone (15.26).

  *Opioïdes forts sont des produits dont l’effet analgésique significatif  ou cours des neuropathies périphériques diabétiques , est obtenu  à des doses généralement élevées (  14, 15 ). L’initiation du traitement se fait de préférence avec des formes à libération immédiate , administrés par voie orale  , afin de juger rapidement de l’efficacité et de la tolérance du produit. Si une bonne partie des sujets développent  un sevrage lors de l’arrêt brutal, le risque de dépendance psychique

 ( addiction) est exceptionnel et contrairement aux tricycliques ils n’induisent pas le déclin des performances cognitives ; des manifestations comme la somnolence,

les nausées, la constipation , rendent compte des arrêts thérapeutiques précoces  ou tardives  chez environ trois quarts des patients .

        Les morphiniques ( morphine, fentanyl )  peuvent être utilisés par voie parentérale  ce qui présente un intérêt prédictif de leur efficacité ultérieure  par voie orale ou transdermique .

 

D) Traitements topiques ( 27, 28, 29)

   *   Topiques anesthésiques tel que la lidocaïne à 5%  en patches (700mg/patch) est recommandée  en application unique quotidienne surtout chez des personnes

âgées , lorsque l’aire douloureuse est peu étendue ; elle semble améliorer  la douleur et la qualité de vie autant que la gabapentine , des études  contrôlées étant

proposées afin de définir l’impact de cette association .  Ces médications ont peu d’effets indésirables ( irritation locale) , qu’il faut prendre en compte lors de l’utilisation des analogues de synthèse de la lidocaîne (Mexiletine) ( 14)

*    Capsaïcine ( extrait de paprika) est une neurotoxine  aux propriétés analgésiques  dont l’utilisation est limitée par les difficultés pratiques (quatre applications par jour) et ses effets indésirables ( brûlures), responsables d’un arrêt

prématuré dans près d’un tiers des cas.

L’Isosorbide trinitrate en spray utilisé dans une  étude récente de 12 semaines,  a également montré une réduction significative de la douleur avec peu d’effets indésirables.  

 E) Autres therapeutiques  anti douleur ( 14, 15,)

    Il s’agit des traitements pharmacologiques moins utilisés :

*Les anti inflammatoires nonsteroïdiens ( AINS) tel que l’Ibuprophen

( 600mg x 4fois/j) ou Sulindac ( 200mg x2fois/j)  avaient montré une  réduction significative des scores des paresthésies,  dans une étude de 24 semaines chez 18 diabétiques (30). ; ils ne doivent pas être prescrits en monotherapie et il faut avoir en vue des éventuels effets nocives rénales et digestives .

   * La Mexilétine,  antiarythmique orale, analogue  de synthèse de lidocaïne , présente une efficacité dans la douleur , à des doses élevées ; il est  recommandé comme traitement alternatif des douleurs réfractaires chez des patients sans risque cardiaque (31)  .

    *  Le  Dextromethorphan, antagoniste de récepteurs de N methyl D aspartate

( NMDA) est efficace  a des fortes doses , au prix des effets psychomimetiques

 ( sedation , halucinations ), ce qui restreint son utilisation . 

    *  La Levodopa  à 100mg /j , aurait montré une réduction significative de la

 douleur , sans effets  adverses notables ( 32).

  * Vitamines du groupe B qui ont montré l’efficacité dans un court essai récent (33)

 

 F) Therapies complementaires ou  alternatives

 

* L’electrostimulation

      Elle a montré  une efficacité temporaire dans la douleur neuropathique du   diabétique ; il s’agit des electro chocs intermittents transcutanés , 30minutes /j

ou  d’une  stimulation nerveuse électrique percutanée, acupuncture like ‘’à fréquence alternative ; dans une étude croisée randomisée des 2 méthodes  chez 50 patients diabétiques , le premier type de traitement avait réduit d’une manière importante les douleurs des extrémités et également  amélioré la qualité du sommeil et de l’activité physique (34) .

 

* L’acide a lipoic ( acide Thioctic) testé en perfusion intraveineuse de 30 minutes dans une étude en double aveugle chez 328 diabétiques a eu, à la dose  optimale de 600mg, une efficace remarquable  sur les douleurs et les paresthésies, sans effets adverses (35). 

·     Au cours des atteintes avancées ,les patients doivent  prévenir des lésions

type de mal perforant plantaire ,par les soins des durillons et des callosités ou par la confection d’orthèses ( semelles anti steppage ) : une chirurgie fonctionnelle des muscles de la loge antéro- latérale de la jambe,  si amyotrophie.

 

 

Conseils  concernant le traitement symptomatique des douleurs

                                neuropathiques chez le diabétique

q     Informer le patient que l’efficacité du traitement est souvent partielle et au prix des effets indésirables.

q     Les traitements utilisées par voie systémique doivent être commencés à doses faibles et augmentés par paliers jusqu'à l’apparition d’une efficacité ou d’un effet indésirable.

q     L’utilisation d’associations des médicaments n’est pas justifiée de première intention, mais en cas d’efficacité insuffisante d’un premier traitement, il faut utiliser des traitements à action complémentaire ( ex. topiques anesthésiques locaux  avec des antiépileptiques ou tricycliques).

q     La durée optimale du traitement n’est pas univoque ; en cas d’efficacité il faut maintenir à des doses stables au moins 6-8 semaines et puis  tenter  de les réduire progressivement jusqu’à l’arrêt.

q     Tenir compte du traitement antidiabétique ( insuline , sulfamides )

      concernant certains interactions ou effets indésirables.

q     Chaque fois que c’est possible, assurer une psychothérapie en cas de dépression ou troubles anxieux associés aux douleurs.

 

II.         LE TRAITEMENT DE LA NEUROPATHIE  VEGETATIVE

           Les résultats des  études concernant un traitement intensif ,montrent que l’euglycemie  prévient ou  ralentie certaines  manifestations de  neuropathie autonome , tel que l’hypotension orthostatique ( 36), la gastroparésie (37) ou la fonction genitale (38) surtout chez les diabétiques de type 1. Apres l’espoir suscité au départ par l’utilisation des IAR ( 9, 10, 11),  ultérieurement il y a eu des résultats incomplets pour ces produits ( 39). Une neuropathie autonome                                                        

débutante pourrait être ralentie par le traitement avec  un antioxydant : l’acide  alpha lipoic ( 36) .

           Le traitement des manifestations de la neuropathie diabétique, en pratique, est purement symptomatique, l’évolution  étant  variable.

1)          Traitement de l’hypotension orthostatique (15, 16, 36,40)

     Le traitement de cette anomalie handicapante passe d’abord par la correction d’une éventuelle  hypovolémie, l’arrêt des certains antihypertenseurs (centraux diurétiques, vasodilatateurs ). Il fait appel aux mesures suivantes :

-      Surélévation de 25-30 cm de la tête du lit et lever prudent en deux temps

-      Contention élastique des membres inférieurs avant  le lever

-      Fractionnement des apports alimentaires en cas d’hypotension orthostatique

post prandiale.

-      La restauration ou la stabilisation de la  balance parasympatico- sympathique

par l’administration de Beta bloquants cardio selectifs (41) ou des

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC)

-      Prise de Dihydroergotamine  à dose forte ( jusqu'à 42 g /j, prévenant le   patient du risque d’ischémie lors de l’association avec des macrolides.

-      En l’absence d’hypertension artérielle de décubitus et d’insuffisance

cardiaque , recourir au 9-alpha-fluoro-hydrocortisone  ( 100-500 mg/j ).

-      Administration de Midrodine ( 7.5-30mg/j),  a mimétique qui ne

s’accompagne pas d’hypertension artérielle de décubitus.

-      L’utilisation avec précaution ( risque d’hypoglycémie  chez le diabétique

insuliné ) des analogues de la  Somatostatine.

-      Quant aux traitements par  Indometacine ,  Desmopressine nasale,   

Yohimbine, ils ne peuvent guère être proposés au long cours  chez les

diabétiques.

 

1      . Traitement de l’atteinte digestive (15, 37,40, 42)

 

A.  La gastroparesie diabétique             

Elle doit bénéficier d’abord  d’un régime semi liquide sans résidu ni graisses , administré 4-6 fois par jour, avec  la prise des médicaments prokinetiques :

-      Metoclopramide pris à la dose de 10mg per os , 30 minutes avant les repas

il accélère le vidange gastrique  avec un effet antiémétique ; ses effets sont

meilleurs que la Cisapride mais son utilisation au long cours présente des

risques au niveau cérébral.

-      Cisapride a une action relativement moins bonne sur la symptomatologie

clinique, avec un risque d’arythmie et d’allongement de l’intervalle QT.

-      Domperidone agoniste dopaminergique , aussi  efficace que le metoclopramide

présente rapidement une tachyphylaxie .

-      Erythromycine , macrolide,, motiline like’’  utilisé parentéral ou par voie orale

( 250mg x3 fois /j ) présente un effet favorable de courte durée , diminué au

cours des hypoglycémies ; l’association à la cisapride est strictement

contre indiquée.

 

La diarrhée diabétique

         C’est une diarrhée hydrique , fécale avec une steatorhée modérée réagissant à des antibiotiques à large spectre ( Cyclines ou Ampicilline) ou Metronidazole ou à des résines ( Colestiramine ). Certains ralentisseurs de transit peuvent être efficaces :  le Lopéramide analogue des opiacés , la Clonidine ayant un effet a2- adrénergique , l’Indometacine ( antiprostaglandine ) ou la Somatostatine , inhibant les secrétions et la motilité intestinale, mais risquant d’aggraver une éventuelle gastroparesie.

 

3 . Traitement de l’atteinte genito-urinaire ( 15, 16, 40, )

      L’atteinte génitale due à la neuropathie autonome diabétique est fréquente , se traduisant par une éjaculation rétrograde ou  une impuissance sexuelle ; elle peut bénéficier d’un traitement médical, chirurgical et des conseilles psychologiques.

    Le traitement médical des troubles éjaculatoires  utilise  les a  sympathiques et l’impuissance sexuelle bénéficie actuellement de sildenafil (inhibiteur de guanine monophosphate  5 phosphodiesterase), 50 mg ,à effet vasodilatateur au niveau des corps caverneux, Tadalafil ( 20 mg ) ou Vardenafil ( 20 mg) également actifs chez plus que 60% des sujets avec insuffisance érectile ( 43). Ces médicaments sont déconseillés en cas d’insuffisance cardiaque sévère , d’angor instable ou lors de la prise des dérivés nitrés ou  molsidomine ; la dose sera diminuée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique . D’autres thérapeutiques font appel aux injections intra caverneuses de Prostaglandine E1 ou aux méthodes mécaniques.

     L’atteinte vésicale est fréquente, souvent infra clinique pouvant se manifester lors d’un traitement par des anticolinergiques  atropiniques par une rétention aiguë d’urine . Des médications tel que le Bethanectol ou la Doxazocine  peuvent en partie améliorer ces troubles, mais les patients ont souvent recours à des techniques tel que le massage abdominal , la méthode Credé ou la catheterisation de la vessie.

 

Conclusion

 La neuropathie diabétique présente des atteintes à facettes multiples, difficiles à prendre en charge  une fois installées, mais qu’il faut plutôt  prévenir.

 

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