TRAITEMENT DE LA NEUROPATHIE DIABETIQUE
Professeur Silvia MAHJOUB
Médecine Interne – CHU Monastir
La neuropathie diabétique (N.D) représente actuellement dans les pays occidentaux ,la cause la plus fréquente de complications invalidantes et potentiellement graves du diabète sucré. Elle est définie par une atteinte des nerfs périphériques (radiculaire, plexique, tronculaire ou vasculaire) et /ou des nerfs du système nerveux autonome ,qui ne peut être expliquée que par la maladie diabétique (1).
La neuropathie diabétique touche les 2 types de diabète et du fait de la disparité des critères utilisés, sa prévalence est variable en fonction de la prise en compte des symptômes et/ou des anomalies électriques infra cliniques. Dans une étude faite sur 2405 sujets diabétiques de plus de 18 ans, Harris (2) trouvait une prévalence de la neuropathie de 30.2% chez des diabétiques de type 1, et respectivement 36% et 39% chez des hommes ou des femmes atteintes de diabète de type 2 ; après 20 ans d’évolution, le risque de symptômes de neuropathies sensitives était double par rapport à ceux dont la durée était inférieure à 4 ans.
Ces neuropathies peuvent être à type de (1 ) :
v Poly neuropathies distales symétriques qui peuvent aller des formes infra
cliniques à des formes majeures sévères avec des troubles végétatifs et déficit moteur à évolution centripète.
v Neuropathies focales ou multifocale, incluant les nerfs crâniens, s’associant
le plus souvent aux formes précédentes.
v Neuropathies végétatives
Le mécanisme de survenue des lésions nerveuses (3) serait du à des désordres :
- Métaboliques, conséquence à l’hyperglycémie chronique par déficit en insuline, aboutissant à une anomalie de la voie de polyols avec accumulation de sorbitol à
l’origine d’une baisse de la teneur en myoinositol et taurine ; ce type d’atteinte est prépondérant au cours des neuropathies distales symétriques.
-Vasculaires ischémiques, par atteinte des vasa vasorum et par altérations du système de la coagulation ; c’est le mécanisme essentiel des neuropathies focales ou multifocales.
Les possibilités thérapeutiques de la neuropathie diabétique découlent des étapes physiopathologiques (3) :
A) L’équilibre glycémique (4)
Il a été démontré que la sévérité et l’évolution défavorable de la neuropathie est liée à l’importance de l’hyperglycémie.
Le plus grande étude concernant les effets du control glycémique sur la progression de la neuropathie diabétique a été le Diabetes Control and Complications Trial ( DCCT), effectuée sur environ 1500 diabétiques de type 1 âgés de 13 à 39 ans , suivis durant 6.5 ans en moyenne (5). Elle a eu comme but d’étudier par des éléments cliniques et objectives les fonctions motrices, sensorielles, les reflex et la qualité de vie avant et après le control strict du diabète. L’étude a démontré que l’optimisation de l’équilibre glycémique par une insulinothérapie intensive grâce à des injections quotidiennes multiples ou par des perfusions sous cutanées à la pompe, diminuait de 70% le développement d’une neuropathie chez des diabétiques indemnes auparavant et de 57% l’apparition d’une neuropathie clinique chez des sujets avec des troubles infra cliniques ; néanmoins, ces résultats étaient obtenus au prix d’une incidence d’hypoglycémies 3 fois plus importante dans ce groupe .
Dans l’étude UKPDS , le traitement intensif au long cours par des sulfamides ou de l’insuline, comparé à un traitement conventionnel chez des diabétiques de type 2 , avait abouti à une réduction de 25% des atteintes dues a une microangiopathie diabétique, sans différence significative en ce qui concerne les signes de neuropathie périphérique ( 6)
L’évaluation d’une cohorte de 61 diabétiques avec une neuropathie attestée par des tests cliniques et physiologiques, pendant £ 42 mois après une greffe de pancréas, a montré une amélioration lente (après 24 mois) des paramètres moteurs et sensitifs ; le suivi ultérieur du groupe et de 51 nouveaux cas, durant environ 10 ans , objectivait une stabilisation ou une amélioration significative , après au moins 3 ans de la transplantation (7).
La possibilité d’une aggravation transitoire des signes de neuropathie au départ de l’équilibration du diabète était retrouvée , mais l’amélioration était d’autant meilleure que les patients étaient suivis plus longtemps , ce qui semble indiquer que les résultats des traitements doivent être appréciés sur un long terme ( 5,6,7).
Si l’optimisation de l’équilibre glycémique demeure l’objectif essentiel, de nombreux essais thérapeutiques ont évalué d’autres traitements potentiels :
B) Les inhibiteurs de l’aldose reductase ( IAR)
Ils diminuent l’afflux de glucose dans la voie de polyols et évitent l’accumulation de sorbitol et de fructose; des résultats expérimentaux intéressants chez l’animal ,ont justifiés des études cliniques chez les humains qui pour la plupart ce sont avérées décevantes .
Au cours d’une étude en double aveugle, Sorbinil (250 mg) versus placebo, Sima et coll. (8) ont rapporté une amélioration clinique, electro- physiologique et des biopsies nerveuses (regéneration de la myéline) dans le groupe Sorbinil, après 12 mois . Tolrestat , un autre IAR, a eu les mêmes effets cliniques et morphologiques dans une étude contrôlée (9) Certains études concernant le Sorbinil ou le Tolrestat ont du être interrompues en raison d’anomalies sanguines fréquentes (cytopénie, adénopathies).
L’analyse des effets des I.A.R sur les nerfs périphériques , comparés à l’euglycémie obtenue par insulinothérapie intensive ou par greffe pancréatique durant une longue période , ne trouve pas de différence significative (10).
Des résultats encourageants ont été obtenus récemment avec d’autres IAR, en occurrence l’Epalrestat et le Fidarestat ( SNK-860) qui réduisent d’une manière notable le taux de sorbitol érythrocytaire chez les diabétiques (11)
C) Les antiagrégants plaquettaires
Acide acetylsalicylique( AspirineR), dipiridamole (PersantineR) , etc sont utilisés dans l’hypothèse d’une occlusion des vasa nervorum par des thrombus plaquettaires
D) L’acides polyinsaturés ( APIS)
La supplantation nutritionnelle en APIS tel que l’acide g linoléique aurait obtenu des résultats encourageants dans la neuropathie diabétique (12)
E) Le myoinositol
Il est un important constituant des phospholipides membranaires, très diminué dans les nerfs périphériques des rats rendus diabétiques ; l’adjonction de myoinositol chez l’homme , n’a fait apparaître aucun bénéfice ( in 3).
F) Les facteurs neurotrophiques
L’utilisation de NGF et IGF chez l’animal semble être efficace, mais chez l’homme, dans une étude de phase 3 sur 1019 patients, le NGF humain recombinant n’a pas montré des résultats probants ( 13)
2. SYMPTOMATIQUE (3,4,14 ,15,16)
Le traitement symptomatique a pour rôle de diminuer la douleur ; l’appréciation de ces thérapeutiques repose sur des études comparatives directes concernant leurs l’efficacité et tolérance, actuellement peu utilisées pour la douleur neuropathique du diabétique,ou le calcul des numbers needes to treat
(NNT) qui permet d’estimer la proportion des répondeurs au produit actif par rapport au placebo ( amélioration de la douleur spontanée d’au moins 50% ). La prise en compte des effets indésirables des traitements est également essentielle au choix d’un traitement de première intention , le corollaire du NNT pour les effets indésirables est le number needed to harm (NNH) .
Il fait appel le plus souvent aux :
A) Antidépresseurs
Il s’agit d’une classe de médicaments dont l’action antalgique est indépendante de leur action thymoanaleptique ; cet effet est du en grande partie à une baisse du re captage de la noradrénaline ou de la sérotonine au niveau des synapses.
Dans une analyse concernant l’effet des antidépresseurs tricycliques (ADT) sur environ 200 patients, le NNT combiné de 6 études cas -témoin était de 2.4 (17) . Les ADT utilisés étaient la Desipramine , la Clomipramine et l’Amitriptyline à des doses de 10 à 200 mg /jour , agissant avec un délai d’action de 5 à 40 jours en fonction de la titration du produit ; afin d’apprécier leur effet , il faudra les administrer au moins 3 semaines. La combinaison de la Nortriptiline - flufenazine semble réduire les paresthésies de > 50% , dans 80% de cas ; parmi eux , le meilleur semble la Desipramine . Les ADT peuvent avoir des effets anticolinergiques indésirables, dose dépendantes, tel qu’une xérostomie , des vertiges, une rétention d’urine , des troubles visuels , une sédation extrême ou une hypotension orthostatique .
Les inhibiteurs sélectifs de la capture de sérotonine, comme la Paroxetine,
le citalopram ou la fluoxetine sont mieux tolérés , mais ils ont une action antalgique plus modeste et ne peuvent pas être utilisés en monotherapie (18).
D’autres antidépresseurs tel que la venlafaxine utilisée à la dose de 150-225 mg/j) chez des diabétiques, a montré une nette baisse de la douleur , par rapport aux témoins et par rapport à d’autres diabétiques sous 75 mg /j .avec peu d’effets secondaires , ne justifiant pas l’arrêt du traitement ( 19).
B) Anti épileptiques
C’est une seconde classe pharmacologique utilisée dans le traitement des douleurs neuropathiques du diabetique , avec un mécanisme d’action variable :
- Les bloqueurs des canaux sodiques tel que la carbamazepine utilisée à des doses de 100-800mg/j ou la phenytoïne 100-400mg/jour ont prouvé leur efficacité ; dans une métanalyse de 20 travaux concernant les anticonvulsivants
dans des douleurs de causes diverses , 2 études carbamazepine ou phenytoïne contre placebo montraient leurs supériorité , à court terme ( 2 semaines) ,chez des diabétiques ; par contre , une autre étude comparant la phenytoïne au placebo durant 23 semaines, ne signalait pas des résultats significatifs. Globalement, l’efficacité des anticonvulsivants était 2.5 fois supérieure au placebo , mais avec des effets secondaires ( rash cutanés, hypertrophie gingivale, aplasie médullaire , etc), 3.1 fois de plus (16).
Dans une étude récente ,en double aveugle, comparant la carbamazepine à la nortriptilline – fluphenazine(n-f) il n’y a pas eu de différence significative concernant l’amélioration des symptômes , mais plus d’effets indésirables avec la n-f ( 18).
- La Gabapentine, analogue cyclique de GABA, aurait une action analgésique par inhibition de certaines sous unités des canaux calciques.
Dans une revue récente de la littérature , Backonja (20 ) fait le point des publications concernant la gabapentine . Trois parmi les 5 études randomisées cas- témoin concernaient les diabétiques : une première étude cas -témoin sur 165 diabétiques , a déterminé la plus haute dose de tolérance et d’efficacité débutant par une dose de 900mg/j , augmentée et maintenue à 3600mg/j , durant 4 semaines ; 68 % des patients ont amélioré la douleur et la qualité de vie , mais un malade sur quatre avaient des vertiges et une somnolence ( 21)
Dans un essai comparant la gabapentine à l’amitriptyline durant 12 semaines chez 25 diabétiques, les deux médicaments étaient efficaces à la dose de respectivement, 1600mg/j et 59 mg/j, sans différence significative concernant les effets adverses (22). Récemment une courte étude préliminaire, rapporte des bons résultats de l’association de la gabapentine à la vitamine B6 ( 23).
Toutes les études s’accordent que la gabapentine est efficace à une dose moyenne de 1600mg/j, avec l’avantage chez les sujets âgés , de peu d’interactions médicamenteuses ; il reste , un prix beaucoup plus élevé et une prise journalière multiple qui crée des réticences chez les patients (20).
- Le lamotrigine (produit qui bloque les canaux sodiques et la
libération du glutamate), à fait récemment preuve de son efficacité dans une étude en double aveugle contre placebo chez 59 diabétiques avec neuropathie distale ; un tiers parmi 27 patients prenant lamotrigine à la dose de 200-500mg/j , ont rapportés une réduction importante de la douleur ; son principal inconvénient est le risque de rash cutané important , réduit par une augmentation lente des doses ( 24).
C ) Antalgiques majeurs
* Tramadol est une molécule, dont l’activité analgésique est liée à des mécanismes opioïdes et monoaminergiques ; son efficacité dans la douleur neuropathique a été confirmée aux doses de 300-400mg/j ( NNT de 3.1) dans une étude contre placebo sur 131 diabétiques (25). Les principaux effets indésirables sont les nausées, les céphalées, les troubles urinaires, une xérostomie une somnolence, non retrouvés avec l’utilisation des formes retard ; il existe un risque accru de crises convulsives chez les patients recevant des tricycliques (14). Des résultats similaires ont été obtenus avec un autre opioïde, en occurence, l’Oxycodone (15.26).
*Opioïdes forts sont des produits dont l’effet analgésique significatif ou cours des neuropathies périphériques diabétiques , est obtenu à des doses généralement élevées ( 14, 15 ). L’initiation du traitement se fait de préférence avec des formes à libération immédiate , administrés par voie orale , afin de juger rapidement de l’efficacité et de la tolérance du produit. Si une bonne partie des sujets développent un sevrage lors de l’arrêt brutal, le risque de dépendance psychique
( addiction) est exceptionnel et contrairement aux tricycliques ils n’induisent pas le déclin des performances cognitives ; des manifestations comme la somnolence,
les nausées, la constipation , rendent compte des arrêts thérapeutiques précoces ou tardives chez environ trois quarts des patients .
Les morphiniques ( morphine, fentanyl ) peuvent être utilisés par voie parentérale ce qui présente un intérêt prédictif de leur efficacité ultérieure par voie orale ou transdermique .
D) Traitements topiques ( 27, 28, 29)
* Topiques anesthésiques tel que la lidocaïne à 5% en patches (700mg/patch) est recommandée en application unique quotidienne surtout chez des personnes
âgées , lorsque l’aire douloureuse est peu étendue ; elle semble améliorer la douleur et la qualité de vie autant que la gabapentine , des études contrôlées étant
proposées afin de définir l’impact de cette association . Ces médications ont peu d’effets indésirables ( irritation locale) , qu’il faut prendre en compte lors de l’utilisation des analogues de synthèse de la lidocaîne (Mexiletine) ( 14)
* Capsaïcine ( extrait de paprika) est une neurotoxine aux propriétés analgésiques dont l’utilisation est limitée par les difficultés pratiques (quatre applications par jour) et ses effets indésirables ( brûlures), responsables d’un arrêt
prématuré dans près d’un tiers des cas.
* L’Isosorbide trinitrate en spray utilisé dans une étude récente de 12 semaines, a également montré une réduction significative de la douleur avec peu d’effets indésirables.
E) Autres therapeutiques anti douleur ( 14, 15,)
Il s’agit des traitements pharmacologiques moins utilisés :
*Les anti inflammatoires nonsteroïdiens ( AINS) tel que l’Ibuprophen
( 600mg x 4fois/j) ou Sulindac ( 200mg x2fois/j) avaient montré une réduction significative des scores des paresthésies, dans une étude de 24 semaines chez 18 diabétiques (30). ; ils ne doivent pas être prescrits en monotherapie et il faut avoir en vue des éventuels effets nocives rénales et digestives .
* La Mexilétine, antiarythmique orale, analogue de synthèse de lidocaïne , présente une efficacité dans la douleur , à des doses élevées ; il est recommandé comme traitement alternatif des douleurs réfractaires chez des patients sans risque cardiaque (31) .
* Le Dextromethorphan, antagoniste de récepteurs de N methyl D aspartate
( NMDA) est efficace a des fortes doses , au prix des effets psychomimetiques
( sedation , halucinations ), ce qui restreint son utilisation .
* La Levodopa à 100mg /j , aurait montré une réduction significative de la
douleur , sans effets adverses notables ( 32).
* Vitamines du groupe B qui ont montré l’efficacité dans un court essai récent (33)
F) Therapies complementaires ou alternatives
* L’electrostimulation
Elle a montré une efficacité temporaire dans la douleur neuropathique du diabétique ; il s’agit des electro chocs intermittents transcutanés , 30minutes /j
ou d’une stimulation nerveuse électrique percutanée, acupuncture like ‘’à fréquence alternative ; dans une étude croisée randomisée des 2 méthodes chez 50 patients diabétiques , le premier type de traitement avait réduit d’une manière importante les douleurs des extrémités et également amélioré la qualité du sommeil et de l’activité physique (34) .
* L’acide a lipoic ( acide Thioctic) testé en perfusion intraveineuse de 30 minutes dans une étude en double aveugle chez 328 diabétiques a eu, à la dose optimale de 600mg, une efficace remarquable sur les douleurs et les paresthésies, sans effets adverses (35).
· Au cours des atteintes avancées ,les patients doivent prévenir des lésions
type de mal perforant plantaire ,par les soins des durillons et des callosités ou par la confection d’orthèses ( semelles anti steppage ) : une chirurgie fonctionnelle des muscles de la loge antéro- latérale de la jambe, si amyotrophie.
Conseils concernant le traitement symptomatique des douleurs
neuropathiques chez le diabétique
q Informer le patient que l’efficacité du traitement est souvent partielle et au prix des effets indésirables.
q Les traitements utilisées par voie systémique doivent être commencés à doses faibles et augmentés par paliers jusqu'à l’apparition d’une efficacité ou d’un effet indésirable.
q L’utilisation d’associations des médicaments n’est pas justifiée de première intention, mais en cas d’efficacité insuffisante d’un premier traitement, il faut utiliser des traitements à action complémentaire ( ex. topiques anesthésiques locaux avec des antiépileptiques ou tricycliques).
q La durée optimale du traitement n’est pas univoque ; en cas d’efficacité il faut maintenir à des doses stables au moins 6-8 semaines et puis tenter de les réduire progressivement jusqu’à l’arrêt.
q Tenir compte du traitement antidiabétique ( insuline , sulfamides )
concernant certains interactions ou effets indésirables.
q Chaque fois que c’est possible, assurer une psychothérapie en cas de dépression ou troubles anxieux associés aux douleurs.
Les résultats des études concernant un traitement intensif ,montrent que l’euglycemie prévient ou ralentie certaines manifestations de neuropathie autonome , tel que l’hypotension orthostatique ( 36), la gastroparésie (37) ou la fonction genitale (38) surtout chez les diabétiques de type 1. Apres l’espoir suscité au départ par l’utilisation des IAR ( 9, 10, 11), ultérieurement il y a eu des résultats incomplets pour ces produits ( 39). Une neuropathie autonome
débutante pourrait être ralentie par le traitement avec un antioxydant : l’acide alpha lipoic ( 36) .
Le traitement des manifestations de la neuropathie diabétique, en pratique, est purement symptomatique, l’évolution étant variable.
1) Traitement de l’hypotension orthostatique (15, 16, 36,40)
Le traitement de cette anomalie handicapante passe d’abord par la correction d’une éventuelle hypovolémie, l’arrêt des certains antihypertenseurs (centraux diurétiques, vasodilatateurs ). Il fait appel aux mesures suivantes :
- Surélévation de 25-30 cm de la tête du lit et lever prudent en deux temps
- Contention élastique des membres inférieurs avant le lever
- Fractionnement des apports alimentaires en cas d’hypotension orthostatique
post prandiale.
- La restauration ou la stabilisation de la balance parasympatico- sympathique
par l’administration de Beta bloquants cardio selectifs (41) ou des
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC)
- Prise de Dihydroergotamine à dose forte ( jusqu'à 42 g /j, prévenant le patient du risque d’ischémie lors de l’association avec des macrolides.
- En l’absence d’hypertension artérielle de décubitus et d’insuffisance
cardiaque , recourir au 9-alpha-fluoro-hydrocortisone ( 100-500 mg/j ).
- Administration de Midrodine ( 7.5-30mg/j), a mimétique qui ne
s’accompagne pas d’hypertension artérielle de décubitus.
- L’utilisation avec précaution ( risque d’hypoglycémie chez le diabétique
insuliné ) des analogues de la Somatostatine.
- Quant aux traitements par Indometacine , Desmopressine nasale,
Yohimbine, ils ne peuvent guère être proposés au long cours chez les
diabétiques.
1 . Traitement de l’atteinte digestive (15, 37,40, 42)
A. La gastroparesie diabétique
Elle doit bénéficier d’abord d’un régime semi liquide sans résidu ni graisses , administré 4-6 fois par jour, avec la prise des médicaments prokinetiques :
- Metoclopramide pris à la dose de 10mg per os , 30 minutes avant les repas
il accélère le vidange gastrique avec un effet antiémétique ; ses effets sont
meilleurs que la Cisapride mais son utilisation au long cours présente des
risques au niveau cérébral.
- Cisapride a une action relativement moins bonne sur la symptomatologie
clinique, avec un risque d’arythmie et d’allongement de l’intervalle QT.
- Domperidone agoniste dopaminergique , aussi efficace que le metoclopramide
présente rapidement une tachyphylaxie .
- Erythromycine , macrolide,, motiline like’’ utilisé parentéral ou par voie orale
( 250mg x3 fois /j ) présente un effet favorable de courte durée , diminué au
cours des hypoglycémies ; l’association à la cisapride est strictement
contre indiquée.
La diarrhée diabétique
C’est une diarrhée hydrique , fécale avec une steatorhée modérée réagissant à des antibiotiques à large spectre ( Cyclines ou Ampicilline) ou Metronidazole ou à des résines ( Colestiramine ). Certains ralentisseurs de transit peuvent être efficaces : le Lopéramide analogue des opiacés , la Clonidine ayant un effet a2- adrénergique , l’Indometacine ( antiprostaglandine ) ou la Somatostatine , inhibant les secrétions et la motilité intestinale, mais risquant d’aggraver une éventuelle gastroparesie.
3 . Traitement de l’atteinte genito-urinaire ( 15, 16, 40, )
L’atteinte génitale due à la neuropathie autonome diabétique est fréquente , se traduisant par une éjaculation rétrograde ou une impuissance sexuelle ; elle peut bénéficier d’un traitement médical, chirurgical et des conseilles psychologiques.
Le traitement médical des troubles éjaculatoires utilise les a sympathiques et l’impuissance sexuelle bénéficie actuellement de sildenafil (inhibiteur de guanine monophosphate 5 phosphodiesterase), 50 mg ,à effet vasodilatateur au niveau des corps caverneux, Tadalafil ( 20 mg ) ou Vardenafil ( 20 mg) également actifs chez plus que 60% des sujets avec insuffisance érectile ( 43). Ces médicaments sont déconseillés en cas d’insuffisance cardiaque sévère , d’angor instable ou lors de la prise des dérivés nitrés ou molsidomine ; la dose sera diminuée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique . D’autres thérapeutiques font appel aux injections intra caverneuses de Prostaglandine E1 ou aux méthodes mécaniques.
L’atteinte vésicale est fréquente, souvent infra clinique pouvant se manifester lors d’un traitement par des anticolinergiques atropiniques par une rétention aiguë d’urine . Des médications tel que le Bethanectol ou la Doxazocine peuvent en partie améliorer ces troubles, mais les patients ont souvent recours à des techniques tel que le massage abdominal , la méthode Credé ou la catheterisation de la vessie.
La neuropathie diabétique présente des atteintes à facettes multiples, difficiles à prendre en charge une fois installées, mais qu’il faut plutôt prévenir.
1.Said G . Neuropathies du diabète .Encycl. Med. Chir. – Neurologie 2002, 17-109,A10
2.Harris M, Eastman R, Cowie E. Symptoms of sensory neuropathy in adults with NIDDM in the US population .
Diabete Care 1993, 16, 1446 – 1452
3.Azulay JP, Pouget J . Neuropathies diabétiques .Revue du Praticien 2001, 51, 1783 –87
4. Parry JP .Management of diabetic neuropathy. Am J Med , 1999, 107(2B), 27S- 33S.
5.Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effect of intensive diabetes treatment on nerve conduction on diabetes control and complications trial. Ann. Neurol 1995, 38, 869-80
6. UK Prospective Diabetes Study ( UKPDS ) Group . Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes ( UKPDS 33) Lancet 1998, 352, 837-853
7.Navarro X, Kennedy WR, Aeppli D. Long term effects of pancreatic transplantation on diabetic neuropathy. Ann Neurol 1997, 42, 727-736.
8.Sima AAF, Bril V, Nathaniel V et all. Regeneration and repair of myelinated fibres in surreal nerve biopsy specimens from patients with diabetic neuropathy treated with Sorbinil. N. Engl.J. Med 1988, 319, 948
9. Gonen B, Bochenek W, Beg M et all. The effect of withdrawal of tolrestat, aldose reductase inhibitor, on signs, symptoms and nerve function, in diabetic neuropathy. Diabetologia, 1991, 34, Suppl A 153, abstract.
10. van Gerven J M , Tion-A-Tsien AM. The efficacy of aldose reductase inhibitors in the management of diabetic complications. Comparison with intensive insulin treatment and pancreatic transplantation.Drugs Aging 1995, 6(1), 9-28.
11.Asano T, Saito Y, Kawakami M et all. Erythrocytic sorbitol contents indiabetic patients correlate with blood aldose protein contents and plasma glucose levels, and are normalized by the potent aldose reductase inhibitor fidarestat (SNK-860 ). J Diabetes Complications 2004 (18) , 336-342.
12. Coste TC, Gerbi A, Vague P et all. Peripheral diabetic neuropathy and polyunsaturated fatty acid supplementations; natural sources orbiotechnological needs ? Cell Mol Biol , 2004, 50(7), 845-53.
13. Apfel SC, Schwartz S, Adornato BT et all . Efficacy [11]and safety of recombinant human nerve growth factor in patients with diabetic polyneuropathy ; a randomised controlled tribal, RHNGF Clinical investigation group. JAMA 2000, 17, 2215-21.
14. Attal N, Bouhassira D .Traitement pharmacologique des douleurs neuropathiques. EMC Neurologie 2 , 2005, 44-54.
15. Duby JJ, Campbell RK, Setter SM et all. Diabetic neuropathy ; an intensive review. Am J Health-Syst Pharm, 2004, 61, 160-176
16.Clark, CM, Lee DA. Prevention and treatment of the complications of diabetics mellitus. N. Engl. J. Med 1995, 332 (18), 1210 –17.
17. Joss JD . Tricyclic antidepressant use in diabetic neuropathy. Ann. Pharmacother. 1999, 33, 996-1000.
18. Mendel JR, Sahenk Z . Painful sensory neuropathy . N Engl J Med ,2003, 348, 1243-55.
19. Davis JL, Smith RL. Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HC1 extended release capsules. Diabetes Care 1999, 22, 1909-10.
20. Backonja M, Glanzman RL. Gabapentin dosing for neuropathic pain; evidence from randomised placebo-controlled clinical trials. Clin Ther 2003, 25(1), 81-104.
21. Bakonja M, Beydoun A, Edwards KR et all. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. JAMA, 1998, 1831-6.
22. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, et all. Randomised double blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptiline on diabetic peripheral neuropathy pain . Arch. Intern.Med, 1999, 159, 1931-7.
23. Medina- Santillan R, Morales- Franco G, Espinoza- Raya J et all. Treatment of diabetic neuropathic pain with gabapentin alone or combined with vitamin B complex , preliminary results. Proc West Pharmacol Soc 2004, 47, 109-12.
24.Eisenberg E, Lurie Y, Braker C et all. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy; a randomised, controlled study. Neurology 2001, 57, 505-9.
25. Harati Y, Gooch C, Swenson M et all . Double blind randomised trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology 1998, 50, 1842-6.
26. Gimpel JS, Richards P, Portenoy RK. Controlled release oxycodone for painin diabetic neuropathy ; a randomised controlled trial . Neurology, 2003, 60, 927-34.
27. White WT, Patel N, Drass M et all . Lidocaïne patch 5% with systemic analgesics sucs as gabapentin; a rational polypharmacy approach for thetreatment of chronic pain. Pain Med 2003, 4 (4) , 321-30 .
28. Mc Cleane G. Topical application of doxepin hydrochloride , capsaicin and a combination of both produces analgesia in chronic human neuropathic pain ; a randomised, double blind, placebo-controlled study. Br J .Clin Pharmacol , 2000, 49, 574-9.
29. Yuen KC , Baker NR, Rayman G Treatment of chronic painful diabetic neuropathy with isosorbide dinitrate spray. Diabetes Care 2002, 25, 1699-703.
30.Cohen Kl, Susanne H. Efficacy and safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the therapy of diabetic neuropathy .Arch Intern Med 1987, 147, 1442-4.
31. Oskarsson P, Ljunggren JG, Lins PE. Efficacy and safety of mexiletine in treatment of painful diabetic neuropathy. Diabetes Care 1997, 20, 1594-7.
32. Ertas M, Sagduyu A, Arac N et all. Use of levodopa to relieve pain from painful symmetrical diabetic polyneuropathy. Pain, 1998, 75, 257-9.
33. Haupt E, Ledermann, Kopke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy –a three-week randomised , controlled pilot ( BEDIP study). Int J Clin Pharmacol Ther , 2005, 43( 2), 71-7.
34. Hamza MA, White PF, Craig VF et all. Percutaneous electrical nerve stimulation: a novel analgesic therapy for diabetic neuropathic pain. Diabetes Care .2000, 23, 365-9.
35. Reljanovic M, Reichel G , Rett K et all. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid ( alpha lipoic acid); a two year multicenter randomised double blind placebo controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acide in Diabetic Neuropathy. Free Rad. Res.1999, 31, 171-9.
36.Vinik AI , Freeman R , Erbas T. Diabetic autonomic neuropathy. Seminars in Neurology 2003, 23(4), 365-372.
37. Horowitz M, O’ Donovan D, Jones KL et all. Gastric empting in diabetes ; clinical significance and treatment. Diabet Med 2002, 19, 177-194.
38. Romeo JH , Seftel AD, Madhun ZT et all. Sexual function in men with diabetes type 2; association with glycemic control. J Urol. 2000, 163, 788-91.
39. Pfeifer MA, Schumer MP, Geiber DA. Aldose reductase inhibitors ; the end of an era or the need for different trial designs? Diabetes 1997, 46Suppl 2, S82-9.
40.Grimaldi A. Guide pratique du diabète ,Ed. Masson 2001, 189-204
41. Ebbehoj E, Poulsen PL, Hansen KW .Effects on heart rate variability of metoprolol supplementary to on going ACE –inhibitor treatment in type 1 diabetic patients wirh abnormal albuminuria . Diabetologia 2002, 45, 965-975.
42.Talley NJ. Diabetic gastropathy and prokinetics. Am J Gastroenterol 2003, 98, 264-71.
43.Dey J , Shephard DM. Evaluation and treatment of erectile dysfunction in men with diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2002, 77, 276-82.