TRAITEMENT
DES POLYMYOSITES ET DERMATOMYOSITES
Pr Patrick CHERIN
Les traitements de seconde intention
Les traitements de troisième ligne
traitement symptomatique dans les polymyosites et les dermatomyosites
Cas particulier des formes graves des PM et des DM
On distingue, au sein des myosites ou myopathies inflammatoires
primitives (M.I.I), trois groupes principaux, selon les aspects cliniques et
immuno-histochimiques : les dermatomyosites (DM), les polymyosites (PM) et les
myosites à inclusions (IBM) (1,
2). Ces trois
affections, d'un grand polymorphisme clinique et évolutif ont en commun une
atteinte inflammatoire dysimmunitaire des muscles striés. Leurs étiologies,
encore méconnues, associent facteurs environnementaux et génétiques. Leurs
mécanismes pathogéniques sont désormais bien différenciés :
Dans les DM, l’infiltrat inflammatoire lymphocytaire T CD4+ et
B, est dirigé contre les cellules endothéliales
du tissu musculaire, entraînant une thrombose et une raréfaction des
capillaires et des artérioles musculaires. Les cellules endothéliales et, à un
moindre degré, les cellules musculaires proches du tissu endothélial, expriment des molécules du CMH
de classe I (1).
L’attaque par le complexe d’attaque membranaire C5bC9 entraîne une lyse
osmotique des cellules endothéliales, une disparition des capillaires
musculaires et donc une nécrose ischémique du tissu musculaire.
Les différents progrès réalisés ces
dernières années en immunomyologie, l’apparition de myopathies génétiques
parfois cliniquement et histologiquement très proches des myosites, ont conduit
récemment le groupe Européen de l’ENMC à proposer de nouveaux critères
diagnostiques dans ces myosites (7).
Le pronostic des M.I.I. est
grave. Avant l’ère de la corticothérapie, le taux de mortalité dépassait 60%. Depuis
les traitements par les corticoïdes, les immunosuppresseurs et/ou les IgIV, le
taux de survie atteint 90%. Les principaux facteurs de mauvais
pronostic restent l’existence d’un cancer, la présence de troubles
pharyngés et/ou d’une atteinte viscérale, pulmonaire ou cardiaque. Cependant,
malgré cet arsenal thérapeutique, la récupération fonctionnelle n’est que de
30% à 40% (8). Des
progrès thérapeutiques doivent donc encore être réalisés pour diminuer les
séquelles musculaires des patients.
Le traitement des myosites primitives (PM et DM) reste encore à
l'heure actuelle empirique et superposable malgré des mécanismes
physiopathogéniques différents (1,
2,
8). Parmi les centaines de
publications concernant les MI, seules trois rapportent des études randomisées
versus placebo. Les études, y compris celles concernant les traitements
corticoïdes, sont donc essentiellement des études ouvertes, prospectives ou
rétrospectives. Les corticoïdes restent malgré tout le traitement de référence
empirique des M.I.I. Dans 40% à 50% des cas, du fait d’une intolérance, de
l’apparition d’une dépendance ou de leur inefficacité, une deuxième ligne de
traitement est nécessaire : immunosuppresseur (méthotrexate ou
azathioprine), ou plus récemment immunoglobulines intraveineuses (IgIV).
A) LA
CORTICOTHERAPIE
La
corticothérapie à forte dose (1 mg/kg/j de prednisone) associée aux mesures
hygiéno-diététiques usuelles (notamment prévention de l’ostéoporose par les
biphosphonates, régime hyposodé, sans sucres rapides et pauvre en graisses
saturées), constitue le traitement de première intention des M.I.I. (1,
2,
8). Une efficacité clinique survient en 3 à 8 semaines après le
début de la corticothérapie, mais des améliorations retardées sont possibles (2). L’augmentation des
posologies au delà d’1 mg/kg/j chez l’adulte est très rarement bénéfique. Ces fortes doses doivent être
maintenues plusieurs semaines (4 à 10 semaines en moyenne), jusqu'à régression
de l'ensemble des signes cliniques et nette diminution ou normalisation du taux
des enzymes musculaires (2,
8). Une décroissance
lente de la corticothérapie est alors entreprise, en limitant au maximum
celle-ci à 10 % de la dose précédente toutes les 2 à 3 semaines jusqu’à une
dose minimale efficace à maintenir (2). La survenue d'une
rechute clinique aux testings musculaires répétés justifie la réascension des
doses de prednisone, sachant qu'il faudra toujours se poser la question d'une
rechute ou de l’existence d'une autre myopathie, notamment cortisonique,
justifiant l’aide de l’IRM musculaire (9,
10). Par contre, de simples
fluctuations des taux des CPK ne justifient pas systématiquement une
modification de la corticothérapie.
En l'absence de déficit moteur; de simples myalgies, une
élévation isolée des enzymes musculaires ou une forme cutanée pure (DM
amyopathique) ne justifient pas en règle d’une corticothérapie générale.
Les bolus de méthylprednisolone, précédant la corticothérapie
orale, même s'ils sont fréquemment utilisés en pratique clinique dans les
formes sévères, notamment avec atteinte du carrefour pharyngé, n'ont jamais
fait la preuve absolue de leur intérêt (11,
12).
Cependant, au fur et à mesure de l’évolution, 30 à 50 % des PM
et DM vont développer une résistance primitive ou secondaire, une intolérance
ou une dépendance aux corticoïdes, justifiant alors l’adjonction d’une seconde ligne
thérapeutique : agent immunosuppresseur ou IgIV.
B) LES TRAITEMENTS DE SECONDE INTENTION :
B-1) LES
AGENTS IMMUNOSUPPRESSEURS :
Compte tenu principalement d’un ratio bénéfice/coût
intéressant, les immunosuppresseurs sont en règle les plus employés en seconde
intention: notamment azathioprine ou méthotrexate. Leur efficacité n'a
cependant été rapportée dans la littérature qu'au cours d'études ouvertes non
comparatives (8).
a) Azathioprine :
L’azathioprine (2 à 3 mg/kg/j per os) permet la formation d'un
nucléotide atypique (antimétabolite) inhibant la biosynthèse des nucléotides
puriques et agit comme agent immunosuppresseur et antimitotique. Dans le traitement des PM/DM, plusieurs
études ouvertes font état d'une efficacité dans 50 à 60 % des cas. Cependant,
Bunch dans une étude comparant un groupe de 8 sujets traités par corticoïdes
plus placebo versus un groupe de 8 patients traités par corticoïdes plus
azathioprine, n'a pas observé de différence significative entre les 2 groupes à
3 mois, mais un bénéfice fonctionnel et une épargne cortisonique à 3 ans (13,
14). La tolérance est
bonne, sous réserve d’une surveillance hématologique, digestive, hépatique et
infectieuse.
b) Méthotrexate :
Le méthotrexate a été proposé dès 1968 dans les PM
corticorésistantes (15).
Il inhibe la dihydrofolate-réductase (DHFR) nécessaire à la synthèse de
nucléotides puriques et de thymidilate. Le méthotrexate bloque ainsi la
synthèse des acides nucléiques des cellules cibles, en l’occurrence
immunitaires, de façon cycle-dépendant. Il existe des résistances cellulaires
naturelles au méthotrexate par défaut de transport. Dans les PM et DM, son
efficacité semble modérément rapide (6 à 12 semaines) avec, sur les études
ouvertes publiées, 50 à 70 % de bons résultats (2,
8). Le méthotrexate semble
plus efficace que l'azathioprine, notamment dans certains sous-groupes de
myosites associés aux anti-synthétases (16). Son utilisation permet
en règle une épargne cortisonique. L'administration s'effectue par injection
hebdomadaire intramusculaire ou per os à la posologie de 15 à 25 mg par
semaine. La toxicité potentielle est principalement hématologique, hépatique et
pulmonaire. La bonne tolérance habituelle de ce produit peut être améliorée par
l'administration associée d'acide folinique. Le potentiel oncogène des agents
immunosuppresseurs, notamment chez les sujets porteurs du virus EBV, justifie
une surveillance étroite chez les patients traités.
En cas de résistance au méthotrexate en utilisation usuelle,
certains auteurs ont montré l’intérêt dans des petites études ouvertes, de
l’association méthotrexate et azathioprine faible dose, ou du méthotrexate
intraveineux forte dose associée à la leucovorine.
B-2) LES
IMMUNOGLOBULINES INTRAVEINEUSES :
Depuis les
premières publications rapportant l'intérêt des immunoglobulines polyvalentes
intraveineuses (IgIV) dans les myosites corticorésistantes (17,
18), de nombreuses études
ouvertes ont confirmé ces résultats, principalement dans les DM mais aussi les
PM de l’adulte. Leur efficacité est estimée à 60-70 % des PM/DM. Les IgIV sont
utilisées à la dose de 2 g/kg/cure de façon mensuelle avec un nombre moyen de 6
cures à pleines doses. Une amélioration clinique est généralement notée après
la seconde cure (18).
Les IgIV permettent une épargne cortisonique et peuvent éviter, diminuer ou
retarder les immunosuppresseurs (18,
19). Il s’agit de la seule
thérapeutique ayant montré son efficacité versus placebo dans les myosites (20). Un arrêt progressif,
notamment avec un passage en entretien à demi-dose durant 4 à 6 cures,
permettrait d’éviter les rechutes à court terme parfois observé à l’arrêt
brutal du traitement et de réduire les coûts (19). Les IgIV peuvent être
actuellement proposées en seconde intention, en alternative aux
immunosuppresseurs, ou en cas d'échec de ceux-ci. Leur tolérance est
excellente. La principale contre-indication aux IgIV est le déficit en IgA avec
anticorps anti-IgA, à l’origine de réactions anaphylactiques sévères.
Cependant, la prévalence d’un déficit en IgA dans les PM/DM est faible,
équivalente à celle de la population générale (21).
Dans les modèles expérimentaux animaux, les IgIV bloquent les
processus inflammatoires et nécrotiques, ainsi que les dépôts de complément
dans les tissus musculaires. Au cours de l’étude contrôlée versus placebo
portant sur 15 DM réfractaires de l'adulte traités par IgIV, Dalakas et coll.
ont montré que l'amélioration clinique des DM était accompagnée d'une
diminution significative de dépôts intravasculaires du C5bC9, de l'expression
du CMH de classe I par les myocytes et d'une augmentation de la densité
vasculaire aux biopsies musculaires réalisées après IgIV (20,
22).
L'efficacité des IgIV semble moindre en première intention,
limitant leurs indications dans ce cadre, aux formes viro-induites ou en cas de
contre-indication aux corticoïdes (23).
C) LES TRAITEMENTS DE TROISIEME LIGNE :
C-1) Cyclophosphamide et chlorambucil :
Le cyclophosphamide oral ou intraveineux et le chlorambucil
semblent inefficaces sur l’atteinte musculaire des myosites (2). Certains auteurs ont
rapporté des succès limités du cyclophosphamide en association avec la
prednisone dans les pneumopathies interstitielles des myosites, qui constituent
la principale indication de cet immunosuppresseur dans les myosites (24, 25).
C-2) Ciclosporine :
La ciclosporine a été initialement proposée dans les DM
réfractaires de l'enfant (26).
Depuis, plusieurs études ouvertes sur de courtes séries ont montré l'intérêt de
la ciclosporine dans 50 à 70 % des myosites corticorésistantes, à la posologie
de 5 à 7,5 mg/kg/j. Son efficacité semble supérieure dans les DM, notamment
chez l'enfant. Son action est cependant suspensive, surtout chez l’adulte, la
maladie rechutant fréquemment à la diminution ou l'arrêt des doses. Cependant,
certains auteurs ont montré l'intérêt de la ciclosporine en traitement de
première intention dans
C-3) Nouveaux immunosuppresseurs :
Le Mycophenolate mofetil (30 mg/kg/j) est une prodrogue
inactive qui, après hydrolyse libère de l'acide mycophénolique bloquant la
prolifération des lymphocytes B et T en inhibant sélectivement et de manière réversible
la synthèse des nucléosides guanosiques. Il inhiberait également la production
de diverses cytokines et molécules d'adhésion. Son intérêt dans les myopathies
inflammatoires semble plus controversé. Plusieurs séries ouvertes ont montré
des résultats contradictoires concernant son efficacité dans les myosites (28).
C-4) Autres
thérapeutiques :
Après les premiers résultats encourageants de quelques études
ouvertes sur l'intérêt éventuel des plasmaphérèses,
une étude comparative randomisée concluait à l'inefficacité des échanges
plasmatiques dans les myosites chroniques (29). Les plasmaphérèses
peuvent cependant être (rarement) indiquées dans les myosites aiguës et graves,
après échec des thérapeutiques classiques, et systématiquement associées à un
agent immunosuppresseur voire à des IgIV pour éviter tout effet rebond à
l'arrêt des plasmaphérèses (30).
L'irradiation corporelle
totale a été utilisée dans les myosites sévères et rebelles. La survenue
d'effets secondaires graves voire mortels doit fortement limiter ces
indications (31).
Enfin, l'hydroxychloroquine peut être utile dans
les lésions cutanées de DM, mais ne possède aucune action sur les
manifestations musculaires (2,
8).
D) TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DANS
LES PM ET DM :
La survenue de troubles de déglutition impose l'arrêt de
l'alimentation par voie orale, une alimentation entérale ou parentérale et une
surveillance en milieu réanimatoire.
La prévention des pneumopathies d'inhalation, la kinésithérapie
(passive et douce lors des poussées inflammatoires, active et régulière dès les
premières semaines de corticothérapie passées, jusqu’à la fin de la corticothérapie)
et l'ergothérapie sont indispensables dans la prise en charge de ces patients (2). La kinésithérapie et la
réadaptation musculaire sont absolument indispensables, favorisant le trophisme
musculaire, luttant contre la myopathie stéroïdienne et améliorant la
vascularisation myocytaire.
De multiples traitements ont été tentés sans succès dans les
calcinoses de l'enfant. Les poussées inflammatoires peuvent être parfois en
partie contrôlées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les inhibiteurs
calciques ou la colchicine. Seule la chirurgie plastique est utile dans les
formes ulcérées ou volumineuses.
E) CAS PARTICULIERS DES FORMES
GRAVES DE PM OU DM :
Les formes sévères ou avec mauvais pronostic (dysphagie voire
pneumopathie de déglutition, pneumopathie interstitielle (32), atteinte
cardiaque, formes musculaires très rapidement évolutives ou avec déficit
sévère) doivent justifier d’emblée d’une bithérapie associant corticothérapie
et immunosupresseurs ou corticoïdes et IVIg (8). C’est dans les formes
extrêmement sévères (pneumopathie interstitielle évolutive sévère, myocardite
lymphocytaire spécifique) que peuvent se discuter les indications de greffe de
moelle osseuse, en cours d’évaluation et possible thérapeutique future (33,
34).
F) LES THERAPEUTIQUES FUTURES ?
De nouvelles molécules, anti-TNF, nouveaux immunosuppresseurs
ou autres thérapeutiques sont en cours de développement.
F-1) Les nouveaux immunosuppresseurs
Le tacrolimus (FK506), dérivé de la ciclosporine, supprime les
réponses immunitaires ou humorales en inhibant la production des interleukines
2,3, 4 ainsi que de l'interféron gamma. Il réduit également la production de
monoxyde d'azote par
F-2) Les
anti-cytokines : ANTI-TNF:
Plusieurs
auteurs avaient montré un rôle prépondérant de certaines cytokines
pro-inflammatoires à l’origine du déclenchement de l’affection. Parmi ces
cytokines, le TNFa semble occuper une place prépondérante dans
Les taux plasmatiques de
thrombospondine-1 (TSP-1), glycoprotéine responsable de thromboses et
d’hyperplasie des cellules musculaires lisses vasculaires, sont
significativement plus élevés chez les DM juvéniles comparés aux témoins, surtout
chez les patients porteurs de l’allèle TNFa 308A, témoignant du rôle du
polymorphisme du TNFa dans la genèse des DM juvéniles (37). Ce polymorphisme a
également été retrouvé avec une fréquence équivalente dans les PM.
De la génétique à la physiopathogénie puis au
traitement, le pas a été rapidement franchi grâce à l’apparition récente sur le
marché d’inhibiteurs du TNFa. Quelques observations ont été rapportées au cours
des myosites, de traitement par des agents inhibant spécifiquement le
TNFa : anticorps monoclonaux dirigés contre le TNFa de séquence humanisée
(cA2-Infliximab) ; et les agonistes des récepteurs solubles du TNFa (Etanercept)
(38,
39).
F-3) Autres thérapeutiques envisagées :
Les anticorps monoclonaux anti-CD20 (dirigés contre les
lymphocytes B) ont été tentés avec succès dans quelques observations de
myosites, incitant à la réalisation d’études contrôlées.
Parmi les
nouvelles molécules, les anticorps monoclonaux humains de haute affinité
produits à partir de souris «transchromosomiques» éviteront les problèmes
d’immunisation observés avec les anticorps chimériques ou humanisés.
Citons
également les molécules anti-métalloprotéinases en cours de développement, et
les futurs modulateurs des voies de signalisation. Ainsi les MAP-kinases
(mitogen activated protein kinases) participent à la régulation des cytokines
pro-inflammatoires tels que l’interleukine-1 ou le TNFa. Leurs stimulations via
des récepteurs membranaires, aboutissent à l’activation de nombreux gènes
impliqués dans la différenciation cellulaire, la réponse immunitaire, la
croissance cellulaire et tissulaire. De nombreux inhibiteurs sélectifs de ces
voies de signalisation sont en cours d’expérimentation chez l’animal et pour
certains d’entre eux, en phase I chez l’homme.
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