L’arthrose est l’atteinte rhumatismale la plus fréquente chez l’homme. Elle touche environs 15% de la population et constitue un problème de santé publique.

L’arthrose est caractérisée par la dégénérescence lente du cartilage articulaire et sa définition précise n’est pas simple. C’est une maladie complexe qui atteint les sujets âgés et qui met en jeu de nombreux facteurs (mécaniques, systémiques, biochimiques,..), et dont l’aboutissement final est l’association de lésions du cartilage, de l’os sous chondral et de la capsule synoviale.

Les principaux, objectifs du traitement de l’arthrose chez l’homme sont la diminution des douleurs et l’amélioration de la fonction articulaire tout en évitant l’accentuation de la dégradation du cartilage. D’un autre côté et sur le plan physiopathologique, la composante inflammatoire, même minime, de l’arthrose est actuellement bien admise. Ainsi, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), par leur effet antalgique et anti-inflammatoire, trouvent leur place parmi les moyens thérapeutiques de cette affection et sont largement utilisés depuis plusieurs années au prix d’effets indésirables assez fréquents et parfois graves. Cependant, la place exacte des AINS dans la prise en charge globale des malades arthrosique est diversement appréciée.

Le cartilage est un tissu avasculaire incapable de réparer des lésions de lacération ou d’érosion. Il contient un petit nombre de cellules, prisonnières de leurs logettes, ne se divisant pas et devenant moins nombreuses avec l’âge. Sa masse sèche est formée de 95 % de protéoglycanes (PG) et de collagène. Les 5 % restant sont des collagènes mineurs, des petits PG et des glycoprotéïnes. Les PG assurent l’élasticité et la rigidité du cartilage en mettant sous tension des fibres collagènes grâce à leur hydrophylie. Ces PG ont une activité de synthèse et une activité de dégradation par la stromélysine et par d’autres proteïnases. Par contre, le collagène n’est pas renouvelé.

La destruction du cartilage correspond à une fissuration de la surface vers la profondeur. Cette fissuration est due à des phénomènes mécaniques et est favorisée et aggravée par des altérations biochimiques de la matrice avec une perte des PG et une dissociation des fibres collagènes donnant un gonflement et un ramollissement du cartilage.

Au cours de l’arthrose, le chondrocyte est anormalement stimulé et dysrégulé. Les études expérimentales sur des animaux ont montré qu’au cours de l’arthrose 2 phases se succèdent pour conduire à la destruction articulaire. Au début, la première phase est réactionnelle et le cartilage arthrosique présente des signes tout à fait anormaux de division cellulaire responsables d’une augmentation locale considérable de la cellularité avec augmentation de la synthèse des produits de la matrice et traduisant une division des chondrocytes. Cette phase correspondrait à une tentative de réparation du cartilage lésé par les contraintes mécaniques (23). Ensuite, quand le stress mécanique persiste, ces chondrocytes vont dégénérer et nécroser laissant des zones acellulaires avec destruction de la matrice (32).

Cette destruction matricielle est aggravée et accélérée par des enzymes de dégradation, les métalloprotéinases. Au cours de l’arthrose, ces enzymes (stromélysine, gélatinase, collagénase) sécrétées par le chondrocyte sous forme inactive dans la matrice vont avoir une activité excessive qui est liée à une augmentation de leur synthèse sous forme active grâce surtout au système plasminigène/plasmine et à un défaut d’inhibition par leur inhibiteur naturel (tissue inhibitors of metalloproteases = TIMP) (32, 35).

Par ailleurs, le chondrocyte est un producteur de cytokines et de facteurs de croissances qui vont réguler son métabolisme et qui sont capables de modifier l’équilibre synthèse/dégradation de la matrice extra-cellulaire du cartilage articulaire. Dans le cartilage " sain ", il existe un équilibre entre les phénomènes de la dégradation et de synthèse de la matrice extra-articulaire.

Enfin, le rôle de l’inflammation de la synoviale au cours de l’arthrose a été étudié. Cette composante inflammatoire ne fait aucun doute au cours de cette maladie. Cependant, le mécanisme de la réaction inflammatoire n’est pas encore bien élucidé. Certaines études ont montré que plus l’arthrose est évoluée, plus les réactions synoviales inflammatoires modérées sont fréquentes (25). Cette réaction inflammatoire synoviale serait d’origine métabolique réactionnelle à des microcristaux d’hydroxyapatite (1). Elle pourrait aussi s’expliquer par la présence, dans le liquide synovial, des produits de dégradation de la matrice qui vont être phagocytés par les cellules synoviales (synoviocytes, macrophages et fibroblastes). Ces cellules vont à leur tour produire des radicaux libres, des PGE2, l’IL1 et des collagénases avec comme conséquence le renforcement de la destruction du cartilage.

Dans tous les cas cette inflammation synoviale apparaît comme une conséquence et non une cause de la maladie arthrosique.

Partant des notions de l’augmentation de la production des médiateurs de l’inflammation par le chondrocytes et de l’inflammation synoviale au cours de l’arthrose et en plus de leur action analgésique, les AINS sont très largement utilisés dans cette pathologie.

Les études in vitro sur culture de chondrocytes ainsi que les études sur des modèles expérimentaux d’arthrose chez les animaux sont discordantes quant aux effets des AINS sur le cartilage. Plusieurs études in vitro suggèrent que les AINS pourraient ralentir la dégradation du cartilage articulaire dans l’arthrose et seraient ainsi des chondroprotecteurs (in 7). Le ténoxicam est un bon inhibiteur des métalloprotéinases in vitro. Cet AINS a été étudié dans l’arthrose du lapin par section du ligament croisé (32). Cette étude a permis de retrouver l’inhibition de la stromélysine mais n’a pas montré d’effet chondroprotecteur.

D’autres études sur des modèles animaux ont montré que certains AINS, tels l’indométacine et l’aspirine, administrés à des doses thérapeutiques inhibaient la synthèse des PG et pourraient avoir des effets délétères sur le cartilage. D’autres études ont montré que la durée d’administration des AINS pourrait aussi avoir un rôle. Ainsi, certains AINS (indométacine) administrés pendant plus de cinq mois accélèrent la dégradation du cartilage. Cette constatation n’a pas été observé avec le diclofénac et le piroxicam (9).

Chez l’homme, il existe une mauvaise corrélation entre la douleur articulaire et la synovite. En effet, il a été démontré que chez des patients atteints de gonarthrose indolore, l’atteinte du cartilage et l’inflammation de la synoviale étaient aussi importantes que chez les patients arthrosiques qui avaient des douleurs. Ceci pourrait s’expliquer par le fait que les douleurs de l’arthrose pourraient avoir comme origine autre que synoviale à savoir un étirement capsulaire, ou des ligaments ou des terminaisons nerveuses dans le périoste, des microfractures trabéculaires, une hypertension intra-osseuse, une bursite, une tendinite, ou un spasme musculaire. Dans ces cas, la sédation de la douleur, obtenue par un AINS serait due à son action antalgique plutôt qu’a son effet anti-inflammatoire (7). Cependant, sachant que l’inflammation de la synoviale accentue la destruction du cartilage, les AINS pourraient être indiqués même si les effets symptomatiques ne dépendaient pas de leur action anti-inflammatoire.

Les médicaments de l’arthrose chez l’homme sont classés en 3 catégories en fonction du but visé ; ceux à action symptomatique rapide, ceux à action symptomatique lente (Diacerhéine, chondroïtine sulfate..) et ceux considérés comme les traitements de fond antiarthrosiques dits " chondroprotecteurs " (20). Les AINS font partie du premier groupe et en attendant que les médicaments dits " chondroprotecteurs " fassent leurs preuves d’efficacité, le traitement actuel de l’arthrose est essentiellement a visée symptomatique et fonctionnelle. Ainsi, l’efficacité des AINS pour lutter contre les douleurs et l’inflammation n’est plus à démontrer.

Les AINS constituent un groupe hétérogène de médicaments qui ont en commun la propriété d’inhiber l’enzyme de dégradation de l’acide arachidonique , la cyclooxygénase (COX) et leur efficacité dans l’arthrose a été démontrée par plusieurs études.

Nombreuses études comparative de plusieurs anti-inflammatoires dans le traitement de l’arthrose ont été publiées. Cependant, aucune différence significative d’efficacité entre AINS n’a été démontrée. En 1997, Towheed (30, 31) a publiée 2 méta-analyses concernant les études contrôlées et randomisées, faites entre 1965 et 1994, comparants l’effet et la toxicité de différents AINS dans la gonarthrose et la coxarthrose. Dans la gonarthrose, les AINS étaient supérieurs au placebo et dans quelques études, l’etodolac (600 mg/j) a été trouvé plus efficace par rapport à d’autres AINS. Dans la coxarthrose, c’est l’indométacine qui paraît avoir une efficacité plus importante. Aussi, dans les 2 études, l’indométacine avait la plus mauvaise tolérance. A la lumière de ces études, les auteurs n’ont pas pu faire apparaître des recommandations précises concernant le choix des AINS au cours de l’arthrose. Ces difficultés ont été attribués aux problèmes de méthodologie et de standardisation des cas. Ces problèmes méthodologiques pourraient aussi provenir de la discordance entre les symptômes cliniques et les données radiologiques et mêmes histologiques (6).

Bien que la prescription d’un AINS soit en principe fondée sur l’évaluation du rapport bénéfice/risque, la tolérance est en pratique le seul élément objectif de choix.

Depuis la découverte de l’aspirine, il y a plus d’un siècle, plusieurs AINS ont fait leur apparition sur le marché, rendant cette classe médicamenteuse comme l’une des plus prescrite au monde. Ainsi on estime que 30 millions de personnes à travers le monde consomment chaque jour un AINS. Cependant, le revers de la médaille de cette forte prescription est constitué par les effets indésirables digestifs graves (perforations gastriques, ulcère gastrique et hémorragie digestive) et rénaux. Bien que rares (0,1 à 1 %), le volume de prescription est tel que ces complications représentent un véritable problème de santé publique. Aux USA, le nombre de complications sévères dues aux AINS est de l’ordre de 200 000/an et le nombre de décès entre 10 000 et 20 000 (2).

La toxicité des AINS est variable. En 1996, Henry et coll. (17) ont publié une méta-analyse portant sur les études contrôlées qui se sont intéressée aux complications gastro-intestinales graves des AINS, notamment hémorragiques, qui sont les plus redoutables. Cette méta-analyse a permis de classer les AINS en 3 groupe selon leur risque relatif hémorragique. Dans le groupe des AINS avec un risque relatif élevé, nous retrouvons le piroxicam et le kétoprofen. Dans le groupe intermédiaire, nous retrouvons, l’indométacine et le naproxen. Dans le groupe à bas risque relatif hémorragique, nous retrouvons l’ibuprofène et le diclofénac. Ce risque relatif est associé aussi à la dose d’AINS, à l’âge avancé et la prise concomitante de corticoïdes.

Depuis la découverte récente de 2 isoformes de COX (COX1 et COX2), l’explication de ce risque hémorragique tend à être mieux expliqué. La COX1 serait physiologique et la COX2 serait inductible au siège de l’inflammation. Les effets secondaires des AINS seraient dus à leur action inhibitrice de la COX1 physiologique au niveau du tractus gastrointestinal et rénal (2). Le risque relatif de la toxicité gastrointestinale semble être aussi corrélé avec la sélectivité relative de l’AINS à la COX1 ou la COX2 (in 6).

Actuellement, les recherches sont focalisées sur de nouvelles molécules (les anti COX2) qui seraient efficaces et mieux tolérés que les AINS classiques et les études clinique en pathologie inflammatoire humaine seraient encourageantes mais nécessitent un recul suffisant (13).

A côté de ces effets indésirables gastrointestinaux, le risque d ‘insuffisance rénale est augmenté chez les consommateurs quotidiens d’AINS, avec un risque relatif de 16/1 (7).

En dépit de plusieurs études comparants des AINS dans le traitement de l’arthrose, il y a peu d’étude comparant l’effet des antalgiques par rapport aux AINS.

Le tableau 1, résume différentes études comparants des AINS avec des antalgiques dans le traitement de l’arthrose. Au cours de ces études, l’effet thérapeutique a été jugé sur la réduction de la douleur appréciée sur une échelle analogique visuelle, la réduction des douleurs au repos et lors de l’activité, l’amélioration de la mobilité articulaire et l’amélioration des indices de qualité de vie.

D’autres études ont montré que l’association AINS-paracétamol est plus efficace qu’un AINS seul à la même dose et avait une efficacité égale à une dose plus élevé d’AINS. Ceci a été démontré pour le naproxène (28) et l’ibuprofène (6).

Du point de vu tolérance, le taux de sortie des essais pour inefficacité ou intolérance est sensiblement égal. Les effets indésirables des AINS sont surtout d’ordre gastrointestinaux, tandis que ceux des antalgiques sont surtout à type de fatigabilité, de trouble du sommeil et de constipation.

Sur le plan pratique, ces étude montrent que :

• certains malades peuvent être contrôlée par des antalgiques simples
• pour les malades dont l’état nécessite le recours aux AINS, l’association d’un antalgique à l’AINS permettrait de diminuer les doses et le risque de toxicité de ce dernier.

Les malades utilisent souvent des topiques irritant sur leur articulation douloureuse et la chaleur locale de ces agents rubéfiants peut leur être bénéfique. Cependant la preuve de leur efficacité reste douteuse. Quelques études contrôlées et randomisées ont mentionné une amélioration des douleurs arthrosiques (24).

L’approche non pharmacologique dans la prise en charge des malade arthrosique a été souvent préconisée par plusieurs auteurs (3, 8). Dans cette approche basée sur les mesures d’hygiène de vie, le régime amaigrissant, la physiothérapie antalgique, les cures thermales et les exercices physiques, les antalgiques et les AINS seraient complémentaires et indiqués en seconde intention. En cas de nécessité d’un traitement médicamenteux, les antalgiques doivent êtres utilisés en premiers. En cas d’échec des antalgiques seuls, les AINS doivent

êtres choisis en fonction du rapport bénéfice/risque. Dans cette perspective, l’usage des AINS propioniques à des dosages faibles souvent associés au paracétamol serait la plus logique. Cependant, la susceptibilité individuelle des malades aux AINS rend nécessaire la prescription successive de plusieurs de ces médicaments pour identifier le produit actif et bien toléré chez un patient donné.

L’American College of Rheumatology (ACR), a préconisé cette approche dans ses directives (Guidelines) concernant le traitement de la gonarthrose (18) et de la coxarthrose (19).

En pratique quotidienne, les AINS restent un moyen incontournable dans le traitement de l’arthrose. Si les douleurs articulaires d’un grand nombre d’arthrosiques peuvent être contrôlés par un antalgique, il n’est pas moins vrai que pour d’autres, les AINS ont un effet symptomatique très supérieur aux antalgiques. Il est toutefois impossible de prédire chez quel malade ce sera le cas.

Plusieurs études ont montré que chez un grand nombre de malade, les AINS n’améliorent pas plus les douleurs symptomatiques que les antalgiques. Alors que les effets secondaires des AINS sont beaucoup plus fréquents et plus sévères que ceux des antalgiques avec un coût plus élevé.

Pour toutes ces raisons et sachant qu’actuellement aucun médicament ne peut prévenir, ni retarder la progression de la maladie, les AINS trouveraient logiquement leur place comme complémentaires dans une approches de prise en charge globale non pharmacologique basée essentiellement sur des mesures d’hygiène de vie et physiques.