LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STEROIDIENS (AINS)

ACTUALITES PHARMACOLOGIQUES

Ch. BELKAHIA (1) – L. ZAKRAOUI (2)

  1.  Faculté de Médecine de Tunis, Centre National de Pharmacovigilance (Hôpital Charles Nicolle –Tunis)
  2. Service de Rhumatologie( Hôpital Mongi Slim – La Marsa)

 

Trois cent millions de personnes dans le monde consomment des anti - inflammatoires non stéroïdiens (AINS) d'où l'importance de toute nouveauté‚ dans cette classe, que ce soit au niveau de la mise au point de nouveaux produits, que de la découverte de leur mécanisme d'action.

De nombreuses classes cliniquement différentes ont été commercialisées après l'aspirine (1899). A quelques exceptions près, toutes ont les mêmes effets thérapeutiques et les mêmes inconvénients. Les plus puissants ayant souvent la moins bonne tolérance.

 

1. CARACTERES COMMUNS DES AINS :

1.1. Activité :

- Action anti-inflammatoire par l'effet inhibiteur de la cyclooxygénase (Cox): découverte en 1971 par J. Vayne.

- action antalgique et antipyrétique : à des degrés variables,

- autres actions passant par l'inhibition des Prostaglandines (PG).

1.2. Effets indésirables communs aux AINS

- Intolérance et ulcérations gastro-intestinales (1)+++,

- inhibition de l'agrégation plaquettaire (inhibition de la synthèse de thromboxane),

- inhibition de la motricité‚ utérine (prolongation de la gestation)

- inhibition des prostaglandines intervenant dans la fonction rénale (2),

- réactions d’hypersensibilité‚ (3).

1.3. Interactions médicamenteuses :

Il existe de nombreuses interactions médicamenteuses à différents niveaux. Les plus importantes sur le plan thérapeutique sont les interactions de déplacement de substances au niveau des protéines plasmatiques (ex. les anticoagulants).

2. PERSPECTIVES ET NOUVEAUTES :

2.1. Perspectives :

Sir John Vayne, en 1971, fut le premier à démontrer que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines constituait le principal mécanisme d'action des AINS. Depuis, de nombreuses équipes se sont intéressées à améliorer les performances des molécules douées d'un effet anti-inflammatoire en bloquant les cyclo-oxygénases dont le rôle dans la transformation de l'acide arachidonique en prostaglandines était rétabli.

En constatant, il y a une dizaine d'années, une augmentation de l’activité‚ enzymatique cyclo-oxygénase (COX) dans les tissus enflammés, Raz et coll. évoquent l'existence d'une enzyme inductible. Au début des années 90, il a été démontré l'existence de deux isoformes des COX. Les COX1 étant des enzymes produites physiologiquement par la plupart des tissus, en particulier l'estomac, les plaquettes, le cerveau, le foie, le rein etc... Elles ont notamment une fonction de protection (house-keeping) de la muqueuse gastrique et assurent une bonne hémodynamique rénale. Les COX2 ont été identifiées dans les sites enflammés en présence de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL1 ou le TNF.

Elles présentent entre elles de grandes analogies dans leurs structures et leurs propriétés enzymatiques (Vmax, Km, etc).

En revanche, COX-1 et COX-2 se distinguent nettement du point de vue de leur régulation et de leur fonction. Sur la base de ces différences, il a été suggéré que COX-1 et COX-2 auraient des fonctions très différentes et que leur inhibition, sélective ou non, pourrait conduire à des effets pharmacologiques différents.

Cependant, cette découverte amène également à se poser de nouvelles questions. On peut ainsi s'interroger:

- s'il n'existe que deux isoenzymes de la cyclooxygénase, en rappelant que l'existence de COX-3 a été proposée par certains pour expliquer les effets antalgiques et antipyrétiques du paracétamol,

- sur le rôle éventuel de l'inhibition sélective de COX-2 dans la modulation de la production des cytosines par les cellules inflammatoires,

- sur les régulations complexes (induction, rétrocontrôle négatif) qui existent entre COX-2 et la voie de la NO synthase inductible (iNOS). Tous ces points restent à explorer.

2.2. Nouveaux produits :

La mise au point de substances susceptibles d'inhiber sélectivement les COX2 constitue un enjeu majeur pour les laboratoires pharmaceutiques qui se sont empressés de mettre au point de telles molécules. (Le marché‚ potentiel de ces produits est d'ores et déjà estimé à 3 milliards de US$ en 2001). Cette course a conduit à expérimenter des substances dont la sélectivité anti-COX2 s'est avérée incomplète.

La sélectivité d'inhibition des COX2 est évaluée, entre autres, par des mesures biochimiques de l’activité‚ enzymatique in vitro, de dosages ex vivo effectués sur les plaquettes et des monocytes stimulés prélevés chez des sujets traités et surtout par l'effet clinique de ces substances administrées à l'homme.

La classification adoptée actuellement, grâce à ces définitions biochimiques, biologiques, pharmacologiques et cliniques, distingue quatre catégories d'inhibiteurs des cyclo -oxygénases :

  1. les inhibiteurs spécifiques des COX1. Seule l'aspirine à faibles doses appartient
  2. actuellement à cette classe.

  3. les inhibiteurs non spécifiques des COX
  4. les inhibiteurs préférentiels des COX2
  5. les inhibiteurs spécifiques des COX2.

Tenant compte de l'impact du ratio de l'inhibition COX2/COX1, des classifications des AINS "classiques" ont été proposées en réalisant des analogies entre les rapports d'inhibition et la tolérance de ces produits. L'objectif de cette démarche étant de démontrer, grâce à des arguments plus expérimentaux que cliniques, le meilleur rapport efficacité/tolérance de telle substance par rapport à une autre.

Il n'existe toutefois pas encore de preuve d'une plus grande efficacité des nouveaux inhibiteurs sélectifs des COX2 par rapport aux AINS classiques mais certainement une meilleure tolérance, en particulier gastrique.

Les études épidémiologiques qui relateront l'incidence réelle des effets indésirables des anti-COX-2, ne seront toutefois disponibles qu’après une certaine durée d'utilisation (post-marketing). Les travaux actuels ont porté sur les lésions endoscopiques et sont de ce fait incomplètes. Elles concluent, néanmoins, à une tolérance comparable à celle du placebo.

Des anti COX2 sélectifs (ceux de MSD et Searle Pfizer) sont à la veille d'être mis sur le marché (avant septembre 1999 aux USA et en Europe). Des études complémentaires sont nécessaires pour mieux cerner leurs avantages et leurs inconvénients.

D'autres indications des Anti-COX2 suscitent un grand intérêt. Il s'agit d'un rôle de prévention de certains cancers coliques , de leur effet au cours de la maladie d'Alzheimer et de potentialités thérapeutiques dans le trauma cérébral.

 

3. CONCLUSION :

La mise à la disposition des médecins des inhibiteurs sélectifs des COX2 constitue une avancée thérapeutique de première importance.

Elle permettra à certaines catégories de malades de bénéficier de médications efficaces sans les exposer aux redoutables complications des AINS classiques.

Il faut toutefois éviter tout dérapage qui consisterait à étendre de façon incontrôlée des indications de ces médicaments dont les éventuels effets indésirables et contre-indications ne sont pas encore bien connus et dont le coût sera probablement élevé.

Incontestablement, une nouvelle ère des traitements anti-inflammatoires est arrivée.

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 (1). Moins d'effets indésirables avec les dérivés salicylés non acétylés.

(2). Particulièrement importants chez les patients ayant une diminution du flux sanguin rénal; réaction de Na, K et d'eau (œdème).

(3). Beaucoup plus marquée avec l'aspirine qu'avec les salicylés non acétylés.