LES GRANULOMATOSES PULMONAIRES

( en dehors de la sarcoïdose )

Dr H. AOUINA

 

GRANULOMATOSE SEPTIQUE CHRONIQUE

BARBOUCHE Mohamed Ridha, Pr. Ag. en Immunologie, Institut Pasteur de Tunis.

 


 

Le poumon offre la plus grande interface de l’organisme avec le milieu environnant, et l’apparition d’une réaction granulomateuse au niveau de l’une de ses structures est une situation assez fréquente caractérisant un grand nombre de pathologies pulmonaires. La granulomatose peut n’intéresser que le poumon, ou au contraire constituer un des maillons de la chaîne des granulomatoses systémiques. Elle constitue dans tous les cas un mode original de réponse de l’organisme à une agression plus ou moins connue, se traduisant par un désordre immunologique plus ou moins spécifique et une importante réaction inflammatoire.

Depuis les travaux de Liebow, les connaissances générales concernant les granulomatoses n’ont cessé de s’accroître. Si la réaction granulomateuse continue de rassembler un groupe hétérogène de maladies pulmonaires autour d’une signature histologique commune, il n’en demeure pas moins qu’elle reste insuffisante pour exprimer la diversité des mécanismes physiopathologiques mis en jeu. De ce fait, la nomenclature anatomopathologique a souvent cédé la place à une terminologie plus pratique.

En dehors de la sarcoïdose, les étiologies des granulomatoses pulmonaires sont très variées. Le plus souvent, elles sont secondaires à :

- Une agression infectieuse : bactériennes dominées par la tuberculose ( le granulome est spécifique quand il est le siège d’une nécrose caséeuse ), parasitaires ou mycotiques notamment à aspergillus ; la granulomatose bronchocentrique n’est qu’une forme d’aspergillose pulmonaire.

- Une agression par des particules minérales ( bérylliose ), ou des substances organiques à l’origine de pneumopathies d’hypersensibilité autrefois appelées alvéolites allergiques extrinsèques

- Une angéïte granulomateuse systémique : caractérisée par une atteinte vasculaire. Il s’agit de la maladie de Wegener et de la granulomatose de Churg et Strauss.

- Une histiocytose X qui est maintenant appelée granulomatose pulmonaire à cellules de Langherans.

- Une granulomatose lymphomatoïde qui n’est en fait qu’un précurseur du lymphome la transformation lymphomateuse survenant plus ou moins rapidement après le diagnostic.

D’énormes progrès ont été réalisés dans le domaine du diagnostic des granulomatoses pulmonaires. Les techniques nouvelles d’imagerie thoracique permettent à l’heure actuelle une meilleure étude de la distribution des lésions, et dans certains cas leur biopsie trans-pariétale. Les biopsies pulmonaires peuvent également être pratiquées en endoscopie par voie transbronchique ou mieux par thoracoscopie vidéoassistée. Par ailleurs l’exploration du poumon profond a été facilitée par le lavage bronchioloalvéolaire dont l’étude cytologique et immunologique permet de surseoir à l’examen histologique au cours des pneumopathies d’hypersensibilités et de l’histiocytose X.

Les granulomatoses pulmonaires, qu’elles soient isolées ou systémiques impliquent dans tous les cas l’arrêt de l’agression quand elle est connue ( infections, peumoconioses, pneumopathies d’hypersensibilité ), et le contrôle de la réaction inflammatoire engendrée par les désordres immunologiques dans tous les autres cas.

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GRANULOMATOSE SEPTIQUE CHRONIQUE:

Un déficit immunitaire héréditaire des phagocytes pouvant être observé chez l’adulte.

BARBOUCHE Mohamed Ridha, Pr. Ag. en Immunologie, Institut Pasteur de Tunis.

 

Les déficits immunitaires héréditaires des phagocytes doivent être inclus dans le diagnostic différentiel des infections récurrentes chez l’enfant et occasionnellement chez l’adulte. Leur diagnostic précoce est capital pour éviter des complications redoutables mettant en jeu le pronostic vital. L’identification des gènes mutés à l’origine de ces déficits a permis d’établir un lien direct entre le défaut moléculaire et les manifestations cliniques de ces maladies.

Le diagnostic de la Granulomatose Septique Chronique (GSC), déficit le plus fréquent parmi les déficits héréditaires des phagocytes, se fait sur la base d’une susceptibilité accrue à des pathogènes spécifiques bactériens et fongiques associée à une réponse inflammatoire atypique. La réponse immune non spécifique à ces pathogènes implique leur destruction à l’intérieur des cellules phagocytaires par protéolyse mais également grâce à la libération de dérivés toxiques de l’oxygène (radicaux hydroxyl OH-, ion superoxide O2-, eau oxygénée H2O2 …) générés par l’action de l’enzyme NADPH oxydase. Cette machinerie est commune aux principales cellules phagocytaires que sont les polynucléaires et les monocytes/ macrophages. La découverte des composants protéiques de la NADPH oxydase a été une conséquence directe de l’étude des neutrophiles de patients atteints de GSC. Ces neutrophiles sont incapables de générer des dérivés oxygénés toxiques en raison d’une anomalie d’un des composants du complexe enzymatique NADPH oxydase. Il a ainsi été démontré que la GSC est un groupe hétérogène sur le plan génétique, le défaut pouvant toucher l’une des 4 sous unités de cette enzyme. La conséquence de ce déficit est l’absence de formation des dérivés oxygénés toxiques et une anomalie majeure de la microbicidie.

L’expression clinique de la GSC est la survenue d’infections sévères, récidivantes et résistantes aux thérapeutiques habituelles à type d’infections pulmonaires où l’aspergillose invasive occupe une place majeure, des infections ganglionnaires notamment après vaccination par le BCG entraînant une dissémination loco-régionale ou généralisée, des infections cutanées à type d’abcès ou de pyodermites le plus souvent à staphylocoque aureus. On peut également observer des ostéomyélites aiguës, des abcès hépatiques ou une diarrhée rebelle. La GSC est associée à une formation excessive de granulomes dans tous les tissus. La confirmation du diagnostic de GSC se fait par l’exploration fonctionnelle des phagocytes par différents tests biologiques notamment la capacité des polynucléaires activés in vitro par des endotoxines bactériennes à réduire un colorant, le nitobleu de tétrazolium (NBT). D’autres tests comme la chemiluminescence ou l’analyse en cytométrie en flux peuvent être utilisés. Le traitement comprend une antibiothérapie prophylactique et l’interféron ðg qui réduit de 70% l’incidence des infections bactériennes et fongiques. La greffe de moelle osseuse donne des résultats médiocres, l’espoir d’un traitement curatif reste la thérapie génique.

La forme la plus commune de GSC atteignant jusqu’à 75% des cas dans les séries Européennes et Nord-Américaines est une forme dont le mode de transmission est lié à l’X (garçons atteints, mères vectrices), elle est due à une mutation de l’une des 4 sous unités du complexe enzymatique NADPH appelée la gp91 (sous unité ðb du cytochrome b558). Dans les formes autosomiques récessives, il s’agit de mutations de la p22 ( sous unité ða du cytochrome b558) ou des protéines cytosoliques (p47 et p67) nécessaires à l’activation de la NADPH oxydase. Dans une série Tunisienne de 17 cas, nous avons noté une fréquence importante des cas féminins (35%). La preuve généalogique d’une transmission liée à l’X n’a pu être faite chez aucun de nos patients de sexe masculin (absence d’oncles maternels atteints). Ces observations associées à un contexte de consanguinité parentale très important (75%) sont en faveur d’une fréquence particulière des formes autosomiques récessives en Tunisie, ce que nous constatons également pour d’autres déficits immunitaires héréditaires qui sont ainsi beaucoup plus fréquents dans notre population caractérisée par une très forte endogamie. Une étude génétique est en cours pour déterminer la base moléculaire du déficit chez nos patients atteints de GSC.

La forme liée à l’X est cliniquement plus sévère avec un début précoce des symptômes cliniques et une mortalité plus élevée. Les formes autosomiques récessives, en particulier, peuvent n’être diagnostiquées qu’à un âge relativement tardif voire à un âge adulte. Le diagnostic a été établi chez l’un des patients de notre série à l’âge de 20 ans avec des séquelles majeures et une prise en charge thérapeutique des plus difficiles.

La GSC doit être évoquée et recherchée chez l’enfant mais également chez l’adolescent et l’adulte devant des infections inexpliquées notamment une aspergillose pulmonaire invasive ou une ostéomyélite rebelle aux thérapeutiques habituelles. Un diagnostic précoce de la maladie permet une prise en charge thérapeutique adéquate et une nette amélioration du pronostic.

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