Un granulome est un amas de cellules parmi lesquelles prédominent les histiocytes associés à des éléments lymphoplasmocytaires ou granulocytaires avec participation inconstante et

toujours minime de tissu conjonctif et de capillaires sanguins.

On distingue 2 catégories de granulome :

1 - Le granulome polymorphe lymphohistiocytaire, diffus en nappe mal circonscrite, dans laquelle les lymphocytes, histiocytes, et plasmocytes se trouvent répartis sans ordre.

2 - Le granulome épithélioïde ou épithélio-giganto-cellulaire.

Ce granulome est une réaction focale, faite de l’accumulation et de la prolifération de diverses cellules parmi lesquelles prédominent les macrophages. La présence de cellules épithélioïdes au sein de cette réaction inflammatoire définit le granulome épithélioïde caractérisé par son aspect nodulaire et dans lequel les cellules épithélioïdes sont souvent associées à des cellules géantes.

La formation du granulome est la conséquence d’un conflit immunitaire, avec persistance de la stimulation macrophagique entraînant la transformation de certains macrophages en cellules épithélioïdes et, par fusion de plusieurs macrophages, en cellules géantes multinucleées.

Les agents susceptibles d’induire une réaction granulomateuse sont très variés : particules inertes, bactéries, champignon, parasite …

La réaction inflammatoire granulomateuse localisée dans l’interstitium est associée à des éléments lympho-plasmocytaires ou granulocytaires, un œdème interstitiel et des lésions tubulaires d’intensité variable allant du gonflement de la cellule épithéliale tubulaire, à la nécrose tubulaire ou même à la rupture de la membrane basale tubulaire.

Ces lésions, vont se manifester sur le plan clinique par une insuffisance rénale le plus souvent aiguë, indiquant la pratique d’une ponction biopsie rénale.

Une protéinurie et/ou la présence d’éléments figurés dans le sédiment urinaire sont inconstamment retrouvées.

Pour ne pas parler de toutes les néphropathies interstitielles aiguës et chroniques, nous n’envisagerons que celles dûes au granulome épithélioïde.

Trois grands types de néphrites interstitielles granulomateuses sont à décrire :

• Celles relevant d’un processus immunopathologique (sarcoïdose).
• Celles observées dans les angéites nécrosantes.

A côté de ces granulomatoses systémiques, dont le début peut être rénal, nous envisagerons quelques aspects de granulome purement rénal ou localisé.

Malgré l’usage courant des antibiotiques, l’infection reste la cause la plus fréquente des néphrites interstitielles aiguës (NIA). Cette dernière résulte soit de l’invasion directe du parenchyme par les organismes infectants soit d’une infection systémique.

Il est parfois difficile d’évaluer si l’atteinte rénale est le fait de l’infection elle-même ou du fait de l’antibiotique utilisé pour lutter contre l’infection (effet toxique ou immuno-allergique).

Le tableau ci-dessous résume les principales infections associées à une néphrite interstitielle.

* avec formation possible de granulome.

Lorsque la dissémination est hématogène, les lésions tuberculeuses se situent d’abord au niveau du cortex rénal. Le diagnostic est évoqué sur la présence de cellules de langherans et surtout sur la présence d’une nécrose caséeuse au sein des granulomes. Il est affirmé par la découverte des bacilles de Koch dans le parenchyme rénal, par les colorations spécifiques (Ziehl) et éventuellement par PCR.

Une néphropathie interstitielle granulomateuse chronique comparable peut être exceptionnellement observée au cours de la lèpre, avec mise en évidence de bacille de Hansen dans l’interstitium rénal.

On peut observer d’autres causes infectieuses plus rares : MNI, fièvre typhoïde, toxoplasmose, aspergillose, infection locale à Candida albicans .

L’atteinte rénale de la sarcoïdose fait encore, à côté des localisations cardiaques, la gravité de cette granulomatose systémique.

L’exacte prévalence de la néphrite interstitielle granulomateuse au cours de la sarcoïdose est mal définie.

Sur des séries de biopsies elle varie, de 7 à 40% des cas. Cette variabilité reflète celle des indications de la biopsie rénale chez les patients suspects de sarcoïdose.

La véritable fréquence de la néphrite interstitielle granulomateuse est vraisemblablement sous-estimée du fait que l’infiltration granulomateuse de l’interstitium peut être cliniquement silencieuse et du fait que les granulomes peuvent manquer sur un petit fragment biopsique quand ils sont rares, faisant souligner la nécessité de procéder à des coupes sériées afin de mettre en évidence les lésions granulomateuses focales.

A l’autopsie de sujets décédés de sarcoïdose, cette prévalence est de l’ordre de 10 à 25%.

Les manifestations rénales, d’un grand polymorphisme clinique, sont volontiers méconnues et leur fréquence imprécise. Elles sont le plus souvent secondaires à une perturbation du métabolisme du calcium. L’Hypercalciurie, parfois associée à une hypercalcémie, favorise l’apparition d’une lithiase urinaire ou d’une néphrocalcinose.

En dehors de l’Hypercalciurie, l’expression rénale est celle d’une néphropathie interstitielle avec une protéinurie nulle ou faible inférieure à 1g/24h, une leucocyturie intermittente ou permanente, plus rarement une hématurie microscopique.

L’atteinte tubulaire est observée dans 50% des cas, à l’origine d’un trouble de la concentration des urines, d’une glycosurie normoglycémique, d’une natriurèse ou d’une kaliurèse inadaptées, d’une amino-acidurie ou parfois d’une acidose tubulaire proximale ou distale.

Ces anomalies tubulaires seraient secondaires à la présence des lésions interstitielles et à l’hypergammaglobulinémie.

L’hypertension artérielle, habituellement absente au début, peut apparaître avec l’installation d’une insuffisance rénale.

L’insuffisance rénale est la principale manifestation presque toujours présente, parfois révélatrice de la néphropathie interstitielle sarcoïdosique.

Elle est de degré variable le plus souvent modérée sur un mode chronique évoluant sur des semaines ou des mois, plus rarement aiguë pouvant justifier une épuration extra rénale. L’insuffisance rénale accompagne le plus souvent une sarcoïdose multiviscérale floride mais l’atteinte rénale peut être prédominante voire isolée pendant des années, suggérant que certaines néphropathies interstitielles granulomateuses étiquetées idiopathiques, puissent être une localisation rénale isolée de la sarcoïdose.

Le diagnostic de sarcoïdose rénale repose sur la découverte du granulome sarcoïdosique, marqueur histologique de la maladie. Typiquement, le granulome floride est une collection cellulaire arrondie, composée de cellules épithélioïdes et de cellules géantes, entourée par un cercle de lymphocytes et de macrophages en association avec une fibrose d’intensité variable. Les lymphocytes sont de type T (les cellules CD4 + sont entremêlées avec les cellules épithélioïdes et les cellules CD8+ prédominent dans l’anneau périphérique du granulome). A la différence des granulomes tuberculeux, la nécrose caséeuse est absente mais on peut observer quelques foyers de nécrose fibrinoïde au centre des granulomes. Le nombre de granulomes est très variable. Ils peuvent être rares ou au contraire nombreux disséminés dans l’interstitium cortical et médullaire. Ils sont souvent de grande taille, situés à distance des tubes, entourés de fibrose et parfois centrés par une artériole. Une fibrose plus ou moins importante avec atrophie tubulaire peut être associée à l’infiltration cellulaire interstitielle. Les glomérules sont normaux ou montrent une hypertrophie mésangiale modérée, parfois un épaississement de la membrane basale.

Aucun dépôt immun, ni dans les glomérules, ni dans les tubes n’a été montré par immunofluorescence.

Le traitement de la néphrite interstitielle sarcoïdosique repose sur la corticothérapie à la dose de 1 à 1,5mg/kg/j. Le traitement doit débuter précocément dès le stade inflammatoire pour prévenir la fibrose. Le traitement entraîne le plus souvent une amélioration rapide de l’hypercalcémie, des fonctions tubulaires et de la fonction rénale. Cependant, la persistance d’une insuffisance rénale résiduelle est fréquente.

Les biopsies itératives ne sont pas utiles pour fixer la durée du traitement. Des granulomes peuvent en effet persister dans le rein alors que la fonction rénale s’est améliorée. A l’inverse, leur disparition peut s’accompagner d’une évolution défavorable de l’insuffisance rénale lorsqu’une fibrose interstitielle s’est développée.

En cas d’intolérance à la corticothérapie, d’autres moyens thérapeutiques, telles que la chloroquine et l’hydroxychloroquine, ont été utilisés mais leur efficacité semble moindre et leurs effets secondaires non négligeables.

Depuis la description de Dobrin en 1975, une trentaine de cas de NIA associées à une uvéite ou un iritis uni- ou bilatéral ont été rapportés. Depuis cette association porte le nom de néphrite tubulo-interstitielle et uvéite (TINU syndrome).

C’est un syndrome qui touche essentiellement le sexe féminin (85% des cas), notamment les adolescentes (âge moyen de 16 ans). Les manifestations cliniques sont représentées par une altération de l’état général avec perte de poids, anorexie, nausées, vomissements, fébricule, des douleurs lombo-abdominales et parfois une polyurie. La pression artérielle est en général normale.

Les examens de laboratoire découvrent une insuffisance rénale parfois d’emblée sévère, un syndrome inflammatoire biologique fréquent avec une hypergammaglobulinémie (3/4 des cas) et parfois une hyperéosinophilie (1/3 des cas).

Les anomalies urinaires consistent en une protéinurie modérée, une leucocyturie et une cylindrurie. Lorsqu’elles sont recherchées, des anomalies fonctionnelles tubulaires sont le plus souvent retrouvées : diminution du pouvoir de concentration de l’urine, glycosurie, amino-acidurie …

Une uvéite existe pratiquement dans tous les cas. Il s’agit surtout d’une uvéite antérieure, elle est parfois antérieure et postérieure. Cette uvéite évolue de manière indépendante de la néphropathie. Dans la majorité des cas elle est retardée par rapport à l’atteinte rénale de 15 jours à 6 mois (3 mois en moyenne), mais elle n’apparaît jamais chez un malade recevant une corticothérapie.

Sur le plan histologique il existe une néphrite interstitielle aiguë avec un interstitium oedématié infiltré de cellules mononuclées, lymphocytes et plasmocytes, mais aussi de cellules polynucléaires éosinophiles en proportion parfois importante. On note parfois la présence de quelques cellules épithélioïdes et géantes mais sans véritable granulome.

L’administration de corticoïdes améliore rapidement les lésions rénales et oculaires, mais l’uvéite rechute fréquemment.

De nombreux éléments suggèrent que les NIA avec uvéite sont la conséquence de désordres immunologiques. Les caractères histologiques de l’atteinte rénale plaident en faveur de réaction immunitaire à médiation cellulaire.

L’hypergammaglobulinémie, parfois la présence d’un facteur rhumatoïde et de complexes immuns circulants font évoquer l’intervention de réaction immunitaire à médiation humorale.

Le rein et l’œil pourraient représenter les cibles principales d’une réponse inflammatoire à un même stimulus antigénique.

D’autres néphropathies interstitielles chroniques, parfois granulomateuses ont été décrites en association avec des maladies intestinales inflammatoires chroniques comme la maladie de Crohn.

Cependant, l’étiologie des lésions rénales n’est pas univoque, car elles peuvent être liées également aux thérapeutiques (salazopyrine et mésalozine).

• Toutes les pénicillines, essentiellement la méthicilline ont été incriminées.

Le mécanisme est immuno allergique.

Le début est brutal soit au cours de la première quinzaine, soit beaucoup plus tard (50°-60°j), apparait une hyperthermie, une éruption cutanée, une hyperéosinophilie importante (10 à 40%) une éosinophilurie. En 24 à 48h se constitue une insuffisance rénale le plus souvent à diurèse conservée mais parfois anurique.

L’échographie rénale montre des reins normaux ou de taille augmentée.

A l’histologie on observe des infiltrats interstitiels très importants, prédominant dans le cortex profond et la médullaire externe, formés de cellules mononuclées et des éosinophiles. Une accumulation d’histiocytes avec quelques cellules géantes peut constituer un granulome.

En général, après l’arrêt de l’antibiotique, l’insuffisance rénale regresse mais parfois peut persister une insuffisance rénale résiduelle en relation avec une atrophie tubulaire et une fibrose interstitielle.

Beaucoup d’autres médicaments peuvent provoquer un aspect clinique et histologique identique au modèle décrit pour les pénicillines.

Quelques uns de ces médicaments sont repris dans le tableau ci-dessous :

Les vascularites systémiques avec atteinte rénale sont la PAN, la granulomatose de Wegener (GW), la polyangéite microscopique. Dans le syndrome de Churg et Strauss, la fréquence de l’atteinte rénale est faible.

Elle est exceptionnelle dans l’artérite à cellules géantes, l’artérite de Takayasu, le Behçet, la polychondrite récidivante et la maladie de Kawasaki.

Le terme de granulomatose de Wegener est réservé aux cas comportant une réaction inflammatoire avec granulome. Même en cas d’atteinte respiratoire, l’absence de granulome implique le diagnostic de polyangéite microscopique.

Sur le plan anatomopathologique, à côté des lésions glomérulaires à type de prolifération extracapillaire segmentaire et focale, pauci-immune et de nécrose fibrinoïde au niveau des capillaires glomérulaires, qui caractérisent la polyangéite microscopique et la GW, il existe toujours un processus inflammatoire interstitiel avec œdème et présence de lymphocytes, plasmocytes et polynucléaires dont certains sont éosinophilies. D’ailleurs une infiltration cellulaire interstitielle particulièrement importante doit suggérer le diagnostic de vascularite, même en l’absence de lésion d’angéite.

Parfois, on peut observer un ou des granulomes interstitiels constitués de macrophages, de cellules épithélioïdes et de cellules géantes situées à distance des glomérules et centrés ou non par des petits vaisseaux.

La présence de ces granulomes interstitiels signe la GW et la distingue de la periartérite (ou polyangéite) microscopique.

Ces granulomes n’ont aucune spécificité lorsqu’ils sont autour des glomérules car peuvent se voir dans toutes les vascularites et même dans les glomérulonéphrites à anticorps anti membrane basale glomérulaire.

Ceci est la tendance actuelle après la réunion de Chapel Hill.

Cependant d’authentiques GW ne sont pas prouvés par la présence de granulomes à la biopsie. Le diagnostic de GW repose sur la présence de granulomes à l’histologie, la positivité des cANCA et l’aspect clinique de la maladie.

La prévalence de l’atteinte rénale dans la GW est difficile à apprécier et dépend des critères observés pour retenir le diagnostic. Elle varie de moins de 20% au début de la maladie à plus de 85% au cours de son évolution.

Il semble que la GW avec localisation rénale soit plus grave.

Plus brièvement, nous envisageons un autre type de granulome :

- De cause toxique par les métaux lourds : le granulome à corps étranger.

• Le Beryllium : des néphropathies interstitielles granulomateuses ont été décrites dans les intoxications au beryllium. Leur association à une fibrose pulmonaire ainsi qu’à une hypercalcémie avec hypercalciurie peut faire évoquer à tort une sarcoïdose en l’absence de notion de contamination toxique avec ce produit.
• Le cadmium : peut entrainer une néphropathie interstitielle granulomateuse par le biais d’une élimination très augmentée d’acide urique.
• De cause métabolique : dans la néphropathie goutteuse, la néphropathie hypercalcémique et l’oxalose, des cristaux vont pouvoir se retrouver dans l’interstitium médullaire, entourés par une réaction granulomateuse avec cellules géantes de type corps étranger et histiocytes.
• Réactionnelle à un corps étranger iatrogène.