Les granulomatoses hépatiques ou hépatites granulomateuses sont définies par un syndrome lésionnel caractérisé par la présence dans le foie de granulomes inflammatoires spécifiques. Le diagnostic est histologique.

Ces granulomes sont la traduction d'une réaction d'hypersensibilité retardée en réponse à une stimulation antigénique dont les causes sont diverses.

Le diagnostic étiologique est parfois difficile et très souvent l'examen anatomopathologique ne permet pas de déterminer l'affection responsable. En effet, malgré des investigations complémentaires multiples , le diagnostic demeure incertain dans environ 15 à 30 % des cas.

La fréquence réelle des granulomatoses hépatiques est difficile à préciser. Il y a une variation géographique qui dépend étroitement des populations étudiées. Elles sont retrouvées dans 10 à 15 % des biopsies hépatiques mais il semble que cette fréquence peut atteindre 30% dans les services de médecine interne et de maladies infectieuses.

Les infections mycobactériennes, la sarcoidose et la shistosomiase représentant les formes les plus fréquentes de part le monde.

L'apparition d'un granulome inflammatoire traduit généralement l'induction d'un phénomène d'hypersensiblité retardée de type IV. En effet, après la phase vasculo-exsudative aiguë de l'inflammation, la réaction antigène anticorps va stimuler l'apparition du granulome.

Les cellules épithélioides proviennent de la métamorphose des macrophages apportés dans le site inflammatoire lors de la phase vasculoexsudative. Les cellules géantes résultent de la fusion de cellules épithélioides. L'apparition de l'anneau de fibrine résulte de la nécrose éosinophile de la paroi des sinusoïdes hépatiques. La transformation des macrophages en cellules épithélioides et la fusion des cellules épithélioides en cellules géantes sont stimulées par la libération par les lymphocytes de cytokines dont les plus importantes sont l'interleukine 2 et le gamma interféron.

Le granulome est une lésion circonscrite, bien limitée, de quelques millimètres de diamètre. Il est caractérisé par une accumulation centrale de cellules mononuclées et de macrophages entourées par une couronne de lymphocytes et de fibroblastes. Le nombre de granulomes présents dans le foie est variable d'un malade à l'autre et n'a aucune signification étiologique ni pronostique. La présence d'un seul granulome au niveau du foie à la même signification. Ces granulomes ne modifient jamais l'architecture du foie.

Actuellement, on distingue 4 types de granulomes :

• granulomes non caséeux qui sont les plus fréquents.
• granulomes caséeux, moins fréquents et caractérisés par une nécrose centrale.
• granulomes avec anneau de fibrine : les cellules épthélioides entourent une vacuole cernée par un anneau de fibrine.
• lipogranulomes caractérisés par une vacuole lipidique centrale entourée par des macrophages, des lymphocytes et quelques fibres de collagène.

Les cellules du ganulome sont capables de sécréter certaines protéines . Ainsi dans la sarcoidose, les cellules épithélioides sécrètent le lysosyme, la collagénase et l'angiotension converting enzyme (ACE). En effet, des taux élevés d'ACE sont caractéristiques d'une sarcoidose. Il semble actuellement que la localisation des granulomes a une valeur d'orientation étiologique et que l'infiltration des granulomes par des éosinophiles est suggestive soit d'une atteinte médicamenteuse soit d'une infection parasitaire.

• Dans un contexte clinique évocateur d'une affection définie afin d'étayer le diagnostic d'une maladie granulomateuse générale.
• Au cours de l'exploration d'anomalies hépatiques cliniques (ictère, hépatomégalie) et/ou biologiques (cytolyse, cholestase anictérique).
• Au cours d'un bilan étiologique d'une fièvre prolongée.
• Enfin la granulomatose peut être de découverte fortuite.

Cliniquement,

Les granulomatoses hépatiques peuvent être totalement asymptomatiques. Il n'existe aucune manifestation clinique spécifique ou même évocatrice de granulomatose hépatique.

L'ictère est présent dans 18% des cas.

- L'hépatomégalie est retrouvée chez 20 à 70 % des malades.

La fièvre qui est due beaucoup plus à la maladie causale qu'à la granulomatose elle même, est présente chez 40 % des patients.

Parfois, il existe une splénomégalie, plus rarement des signes d'hypertension portale.

une cytolyse est présente chez 20 % des malades, mais elle est en règle modérée et ne dépasse pas 2 à 3 fois la normale

Une cholestase anictérique modérée (augmentation des phosphatases alcalines et/ou des gamma GT) est retrouvée chez 50 à 75 % des patients.

La bilirubine conjuguée est rarement augmentée .

L'hyer-gamma-globulinémie est fréquente

Dans le monde, la sarcoidose, la tuberculose, la cirrhose biliaire primitive et les médicaments sont à l'origine de 50 à 75 % des granulomatoses hépatiques. Les autres causes sont beaucoup moins fréquentes.

C'est une maladie granulomateuse systémique d'étiologie inconnue, qui peut toucher plusieurs organes, en particulier le foie.

L'atteinte symptomatique du tube digestif se voit chez 0,1 à 0,9% des patients.

C'est l'estomac qui est l'organe qui est le plus souvent atteint, mais la sarcoidose peut toucher l'oesophage, l'appendice, le colon, le rectum et le pancréas.

La sarcoidose est l'une des principales causes de granulatomatoses hépatiques avec une fréquence qui varie de 12 à 30 % . Cette atteinte hépatique peut être totalement asymptomatique et les conséquences de l'atteinte hépatique symptomatique varient des simples perturbations biologiques (cholestase anictérique) à la cirrhose.

Le diagnostic est suggéré par la ponction biopsie du foie (PBF) qui montre des granulomes de plus de 2 cm de diamètre, non caséeux et cernés par une fibrose hyaline dense. Ils sont localisés au pourtour des espaces portes ou parfois dans le lobule hépatique. Les cellules géantes peuvent contenir des corps astéroides et des corps de Shauman. Les lésions des canaux biliaires sont peu fréquentes.

Le diagnostic de sarcoidose hépatique repose :

• sur l'élimination des autres causes de granulomatoses hépatiques.
• sur la mise en évidence d'une atteinte extrahépatique.

Dans 75 % des cas, cette atteinte extrahépatique est confirmée par une biopsie positive (peau, ganglions, arbre bronchique). Dans 15% des cas l'atteinte extrahépatique est fortement suspectée mais elle est inaccessible à la biopsie. Enfin, dans les autres cas, le diagnostic est suggérée par des signes moins spécifiques (l'augmentation de l'ACE, l'hypercalcémie).

La mise en évidence du BK dans le foie est rare, sauf en cas de miliaire tuberculeuse. Récemment la PCR (polymérase Chain Reaction) est capable de détecter le BK avec une sensibilité de 88 % et une spécificité de 100 %.

Les granulomes disparaissent en moyenne en 3 mois sous traitement antituberculeux. Le diagnostic de tuberculose hépatique repose : soit sur la mise en évidence d'un granulome caséeux, soit sur la confirmation bactériologique. Dans les autres cas, l'élimination des autres causes de granulomatose hépatique, l'intradermoréaction à la tuberculine positive et la réponse au traitement spécifique peuvent être considérées comme des critères diagnostiques.

C - LA CIRRHOSE BILIAIRE PRIMITIVE

Les granulomes sont retrouvés chez approximativement 25 % des patients ayant une cirrhose biliaire primitive. Leur localisation est typiquement portale autour des canaux biliaires altérés. Moins fréquemment ,ces granulomes sont localisés dans le lobule hépatique. Il existe une relation inverse entre le nombre de granulomes et le stade de la maladie. Ces granulomes sont en effet absents au stade de cirrhose.

Plusieurs médicaments peuvent être à l'origine d'une granulomatose hépatique: L'allopurinol, l'alphamethyldopa, les sulfamides, la Quinidine, la phénylbutazone, les pénicillines sont les drogues les plus communément impliquées. D'après certaines séries de la littérature, les médicaments sont responsables de 30 % des granulomatoses hépatiques. Très souvent ces granulomes sont riches en polynucléaires éosinophiles.

Les oeufs embolisés dans les terminaisons des veines portes donnent naissance à des granulomes hépatiques. Ces granulomes sont localisés dans les espaces portes et sont constitués de cellules épithélioides, de cellules géantes et de lymphocytes centrés par des débris d'oeufs de shistosomia. Cette granulomatose évolue vers la constitution d'une fibrose péri - portale et l'obstruction des veinules portes par les oeufs de shistosoma, entrainant le développement d'un réseau de suppléance angiomateux au sein de la fibrose péri - portale.

La symptomatologie fonctionnelle, en général variée et non spécifique est associée à une fièvre au long cours. Les granulomes hépatiques sont plus fréquents chez les malades infectés par Brucella abortus.

S'est une infection dûe à coxiella burretti. Elle est souvent asymptomatique. L'atteinte hépatique est caractérisée par des granulomes épithéloïdes entourés par un anneau de fibrine, et centrés par une vésicule de graisse. Le dépôt de fibrine n'est pas toujours localisé à la périphérie du granulome, il peut être interposé entre les cellules épithélioïdes. Cet aspect est fortement suggestif mais non spécifique. Le diagnostic repose sur la sérologie.

Des granulomes avec un anneau de fibrine ont été décrits chez les patients ayant une leishmaniose viscérale dûe à leishmania donovani.

La présence de granulomes hépatiques non caséeux en cas d'infection par le virus de l'hépatite C, même après transplantation hépatique, demeure inexpliquée. Ces granulomes sont typiquement localisés dans le lobule hépatique et sont peu nombreux. Il semblerait que leur présence témoigne d'une meilleure réponse au traitement.

f) Syndrome d''immunodéfiscience acquis

Dans ce syndrome, les granulomes hépatiques sont dûs soit aux infections

( mycobactéries, histoplasmose, toxoplasmose, cytomégalovirus ), soit à des lymphomes Hodgkiniens ou non Hodgkiniens, soit enfin à des réactions médicamenteuses ( Isoniazide , sulfonamides ).

g) Histoplasmose

C'est une infection fongique. La porte d'entrée est pulmonaire et la maladie est transmise par les déjections de poulet.

Les granulomes sont épithélioides et gigantocellulaires parfois centrés par de la nécrose caséeuse. Des corps astéroides sont parfois présents dans les cellules géantes.

Le diagnostic histologique est assuré par la mise en évidence de spores d'histoplasma au sein des granulomes.

*Bacterienne (lèpre, listériose, mélidiose, tularémie, yersiniose, psittacose, maladie de Whipple, syphilis secondaire... )

* Virales (Cytomégalovirus, Epstein Barr...)

* Fungiques (Coccidioidomycoses, cryptococcoses, candidoses..)

* Parasitaires ( toxoplasmose, larva migrans viscérale ..)

Des granulomes hépatiques peuvent être obsevés dans : la maladie de Hodgkin , lymphomes non Hodgkiniens, carcinomes, cancer de la vessie.

Cholangite sclérosante primitive, Maladie de Crohn

4 - Lipogranulomes

Les lipogranulomes sont dus surtout à la stéatose hépatique. Ils sont localisés aussi bien dans les espaces portes que dans les lobules. En l'absence de stéatose hépatique, ils sont dus à l'huile minérale présente dans les laxatifs ou utilisée comme additif alimentaire. Ils n'ont pas de signification pathologique.

Le diagnostic étiologique peut rester méconnu malgré des investigations très poussées .

Le traitement des granulomatoses hépatiques dépend de l'étiologie :

les causes infectieuses nécessitent un traitement antibiotique.

La sarcoïdose et les granulomatoses dues aux vascularites répondent bien à la corticothérapie.

Les granulomatoses médicamenteuses évoluent favorablement à l'arrêt du médicament .

Les granulomatoses idiopathiques nécessitent une immunosuppression, mais comme cette dernière peut aggraver une éventuelle maladie tuberculeuse, il semble donc raisonnable de commencer chez les malades ayant une granulomatose hépatique idiopathique par un traitement anti-tuberculeux empirique.

S'il n 'y a pas de réponse clinique après 4 à 8 semaines de traitement anti-tuberculeux, une corticothérapie à raison de 40mg/j doit être instituée. Généralement, la corticothérapie entraîne une disparition rapide des symptômes et des granulomes.

Pour les patients qui répondent favorablement aux corticoïdes, le pronostic est bon; toutefois les rechutes à l'arrêt du traitement sont fréquentes et nécessite souvent une nouvelle cure.

Pour les malades qui ne répondent pas favorablement aux corticoïdes ou qui refusent les corticoïdes, le Methotrexate à la dose de 15mg /semaine pendant une durée moyenne de 2 ans, donne des résultats satisfaisants.