Les granulomatoses systémiques représentent 4 % des causes de fièvres prolongées. Leur mécanisme immunitaire est de type TH1 pour la plupart d’entre elles, secondaire soit à une contamination par des agents chimiques non biodégradables (beryllium, zirconium, silice, mercure....), soit par des germes intra-cellulaires non destructibles. L’origine infectieuse de la plupart des granulomatoses non chimiques ou toxiques est actuellement admise, même pour la sarcoïdose où les arguments épidémiologiques ne manquent pas (épidémie de l’île de Man, ou dans certaines collectivités, transmission par transplantation cardiaque ou médullaire, prévalence accrue chez les antillais tranplantés en métroprole .....) bien que l’agent causal ne soit pas encore identifié. Une particularité de la réaction granulomateuse est son caractère exubérant (hyperproduction de TNF alpha) et son évolution chronique ("qui n’en finit de mûrir"..) extenso-progressive qui suggère un déséquilibre exagéré et permanent de la balance TH1-TH2. La responsabilité d’un déficit TH2 IL10 a été avancé, dont rendent compte l’induction de granulomatoses par les traitement par interféron alpha (inhibiteurs de l’IL10) ou la survenue de maladie de Crohn chez les souris transgéniques déficientes en IL10.

La présentation par les macrophages aux lymphocytes TH0 d’un matériel antigénique incapable de recruter les TH2 est une autre hypothèse, consécutive soit à un déficit du macrophage lui-même (malacoplakie, maladie de Whipple, granulomatose septique familiale) soit à un immuno-déficit T acquis intrinsèque (infection par le VIH, granulomatose satellite des lymphomes) ou extrinsèque (malnutrition, alcool, stress...) Ces différents facteurs soulignent la responsabilité prioritaire du terrain dans l’induction des granulomatoses ("le microbe n’est rien, la réceptivité de l’hôte est tout") ce qui indique le caractère réducteur des dénominations actuelles de certaines grandes granulomatoses comme la sarcoïdose, qui regroupent à l’évidence des maladies différentes dues à de multiples antigènes, avec de multiples épitopes, reconnus par différents clones de cellules T couplés à différentes molécules HLA de classe II. Il apparaît ainsi que l’abondance excessive des sarcoïdose finira par nuire à la sarcoïdose et qu’il vaudrait mieux dans l’avenir parler de granulomatoses d’origine X ou Y de type sarcoïdosique.

Les granulomatoses systémiques sont classées en trois groupes :

Groupe A : les granulomatoses infectieuses, subdivisé en trois sous-groupes : * les granulomatoses infectieuses dont la cause est bien établie et dont les plus importantes sont les infections à mycobactéries (tuberculose, lèpre, mycobactérie atypique), les infections bactériennes (brucellose, tularémie, pasteurellose, listériose), les spirochètoses (syphilis, maladie de Lyme), les rickettsioses (fièvre), les chlamydiases et certaines maladies virales (HIV, EBV, CMV, oreillons, rougeole...)

* les granulomatoses dont l’origine infectieuse est de connaissance récente comme la maladie des griffes du chat (bartonella henselae) ou la maladie de Whipple (trophyréma whippelii).

* les granulomatoses dont l’origine infectieuse est suspectée mais non formellement établie comme la maladie de Crohn, la cirrhose biliaire primitive, la sarcoïdose, la maladie de Kikuchi, les maladies auto-immunes, les vascularites.

* à des produits chimiques : béryllium, zirconium, aluminium, mercure, silice, talc...

* à des médicaments impliqués essentiellement dans les granulomatoses hépatiques (INH, quinine, hydralazine, diltaziem, carbamazépine, interféron, chlorpromazine...) et rénales (betalactamines, rifampycine, AINS, paracétamol, spironolactone...)

Groupe C : les granulomatoses "primitives" qui constituent pour l’instant un cadre d’attente et qui réunissent les angéites granulomateuses, les lymphomes, la lymphadénite angio-immunoblastique, la granulomatose lymphomatoïde, le granulome plasmocytaire, l’histiocytose langerhansienne.

La démarche diagnostique comporte deux étapes essentielles : identification de la granulomatose dans un contexte clinique donné puis diagnostic étiologique.

La première partie de la démarche représente pour l’interniste un des exercices les plus complexes dans sa pratique (syndromes inflammatoires inexpliqués) par opposition aux spécialistes d’organes qui le plus souvent naviguent "à vue" (adénopathies visibles, infiltrats pulmonaires, diarrhée sanglante, cholestase ou cytolyse, insuffisance rénale...)

Plusieurs études ont fait l’inventaire des signes cliniques imputables aux granulomatoses dans les cas de fièvre prolongée inexpliquée : la fièvre (40 %), les myalgies (40 %), les anomalies pulmonaires (10 à 40 %), une organomégalie (30 %), les signes cutanés (20 %) ou oculaires (15 %), et les troubles digestifs (15 %) sont les plus fréquemment cités. Néanmoins, ces signes, vus de loin, sont communs à la plupart des maladies systémiques et manquent de spécificité. Ils constituent un des "bruits de fond" sémiologique pour lesquels l’interniste est habituellement sollicité. L’acronyme PADHOC (poumons, adénopathies, arthrite, digestif, hépatique, oeil, cutané) fournit un moyen mnémotechnique simple pour regrouper ces différents signes et aller plus rapidement à la recherche des granulomatoses dans les syndromes inflammatoires inexpliqués. Sur le plan biologique, sont habituelles : une hypergammaglobulinémie (50 %) une cholestase intra-hépatique (50 %), une cytolyse (30 %), une acidose hyperchlorhémique (néphrite interstitielle granulomateuse 10 %), voire une hypercalcémie avec hypercalciurie ou plus rarement une lymphomonocytose.

Aucun test biologique n’est décisif ; le diagnostic de granulomatose repose obligatoirement sur la confirmation anatomo-pathologique par une biopsie avec mise en évidence du granulome avec présence de cellule épithélioïdes et de cellules géantes (fusion de cellules histiocytaire). Ce granulome affirme la maladie granulomateuse mais ses caractéristiques permettent rarement d’orienter le diagnostic étiologique (sauf mise en évidence in situ de l’antigène). Certes, la présence d’une nécrose caséeuse est évocatrice de tuberculose, mais également de nombreuses autres infections (brucellose, tularémie, bartonellose, granulomatose bronchocentrique, maladie de Crohn, maladie de Kikuchi) en sachant que l’absence de nécrose n’exclut pas ces différentes étiologies.

Les biopsies seront pratiquées "à vue" lorsque les localisations viscérales sont visibles ("cherchez la monnaie là ou elle est") ou à l’aveugle si les données cliniques ou biologiques sont peu informatives.

L’expérience montre que dans les granulomatoses systémiques évoluant sous le masque d’un syndrome inflammatoire prolongé inexpliqué, les biopsies les plus rentables sont :

- la biopsie de l’artère temporale chez les sujets âgés de plus de 65 ans,

- et chez les autres patients, la biopsie osseuse, les biopsies de glandes salivaires accessoires et la biopsie hépatique (± laparoscopie).

Dans les granulomatoses avérées, la ponction biopsie hépatique est positive dans 87 % des cas (75 % dans la sarcoïdose) et la PBO dans 68 % (17 % dans la sarcoïdose). Les biopsies de glandes salivaires accessoires sont informatives dans 36 à 43 % des cas de sarcoïdose. En outre, dans les syndromes inflammatoires inexpliqués, toutes étiologies confondues, la PBO apporte des indications utiles dans 18 à 20 % des cas et établit le diagnostic de granulomatose dans 2 % (autrement dit reconnaît une granulomatose dans 50 % des cas), et d’après une étude conduite dans un laboratoire d’anatomo-pathologie de l’université du Missouri sur 13 ans, les chances de tomber sur une granulomatose médullaire sont de 4 par an ; les granulomatoses les plus rencontrées sur la PBO sont les infections intra-cellulaires (38 %), les lymphomes malins (21 %), les médicaments (12 %), la sarcoïdose (7 %).

Les localisations viscérales des granulomatoses n’ont une valeur d’orientation qu’en fonction des particularités de l’hôte et de la pression microbienne de son écosystème, ce qui nécessite une enquête soigneuse visant à déterminer les conditions d’existence, les loisirs, le contexte professionnel, les caractéristiques ethniques, socio-culturelles, les habitudes sexuelles, le tabagisme... C’est ainsi qu’à Paris, la principale cause d’hépatite granulomateuse est la tuberculose observée dans 35 % des cas (mais avec une sur-représentation des sujets de race noire ou asiatique) alors qu’elle n’est présente que dans 3 % des cas dans la série de la Mayo Clinic ; la prévalence de la sarcoïdose chez les antillais est de 8 pour 100 000 à la Martinique et de 50/100 000 chez les antillais transplantés à Paris ; la sarcoïdose et l’histiocytose langheransienne peuvent avoir des expressions pulmonaires cliniques et radiologiques voisines mais le tabagisme "fera la différence". La fièvre Q est une étiologie importante des granulomatoses pulmonaires ou hépatiques dans le sud de la France mais beaucoup plus rare dans le nord. Les infections à CMV sont en train d’émerger dans plusieurs études récentes et les vascularites granulomateuses subissent un gradient nord-sud qui doit pris en compte dans les probabilités diagnostiques.

Une aphtose ou des lésions granulomateuses endobuccales sont très évocatrices d’une entérocolopathie inflammatoires et en particulier d’une maladie de Crohn. L’atteinte oculaire, isolée ou associée à une granulomatose pulmonaire ou articulaire doit faire envisager en priorité le diagnostic de sarcoïdose (présence de granulations jaunâtres sur la conjonctive) mais également de certaines vascularites inflammatoires ou de lymphomes malins ; une dermatite neutrophilique (syndrome de Sweet, pyoderma gangrenosum, pustulose sous-cornée de Sneddon Wilkinson) dans un contexte de granulomatose est également évocatrice d’une entérocolopathie inflammatoire, de même que des abcès aseptiques multiples de la rate, du foie ou du cerveau. L’érythème noueux peut être observé dans n’importe quelle granulomatose avec néanmoins une priorité pour la sarcoïdose , les infections à germe intra-cellulaire ou les entérocolopathies inflammatoires ; dans tous les cas l’érythème noueux confère à la granulomatose une signification pronostique favorable. Une granulomatose pulmonaire sera examinée différemment selon qu’il existe des adénopathies associée, une atteinte rénale ou ORL et ANCA positifs ou des désordres neurologiques (maladie de Liebow). Une grosse hypophyse avec diabète insipide orientera les recherches vers la sarcoïdose, l’histiocytose, la maladie de Horton ou les lymphomes malins.

Des aphtes sont présents dans 10 à 40 % des cas des entérocolopathies inflammatoires et en particulier dans la maladie de Crohn et peuvent précéder les signes digestifs de plusieurs années. Ils sont isolés ou associés à un gonflement des lèvres et des joues, une hypertrophie des gencives et des muqueuses avec fissuration des lèvres. Ces lésions regroupées sous le terme de granulomatoses oro-faciales, peuvent accompagner la malade de Crohn ou être isolées ; elles doivent être distinguées des autres granulomatoses oro-faciales, comme le syndrome de Melkersson-Rosenthal et la chéilite de Miesher dont le rapprochement classique avec la sarcoïdose n’a pas été confirmé. Récemment, l’équipe d’Olivier AUMAITRE a décrit dans la maladie de Crohn des abcès aseptiques à neutrophiles disséminés dans la rate, le foie, le cerveau et les ganglions, très cortico-sensibles, qu’il suggère de rapprocher du syndrome de Sweet (Sweet-viscéral).

Les granulomatoses ganglionnaires sont dominées par les infections intra-cellulaires, la sarcoïdose et les lymphomes malins. La lymphadénite nécrosante de Kikuchi est actuellement classée dans les granulomatoses ; elle concerne la femme jeune et touche les ganglions superficiels dans 80 % des cas. La localisation jugulo-carotidienne est la plus fréquente (90 %). L’histologie est dominée par des foyers de nécrose non suppurés avec un infiltrat à prédominance d’histiocytes et de monocytes. Cette affection, parfois associée au lupus ou à la maladie de Still semble être d’origine virale (HVC).

Le lavage broncho-alvéolaire est utile s’il révèle une alvéolite à CD4+ qui n’a néanmoins pas l’exclusivité de la sarcoïdose (résultats identiques dans la tuberculose, béryliose, asbestose, maladie de Crohn, cirrhose biliaire primitive) ou d’alvéolite à CD8+ (alvéolite allergique, SIDA, silicose, histiocytose langerhansienne, pneumopathie à la cordarone, lupus érythémateux disséminé, maladie de Wegener et même sarcoïdose (3.8 % des cas).

Les mêmes réserves concernent l’élévation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine qui concerne trop d’affections pour être utilisée comme un test d’orientation de la sarcoïdose. En revanche, son intérêt dans l’appréciation de l’activité de la sarcoïdose est admis par tous les auteurs. Le dosage du lysozyme (muraminidase) semble plus spécifique. Elle ne serait élevée que dans la sarcoïdose et dans la tuberculose et pourrait à ce titre être davantage utilisée que l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Sa valeur comme critère d’évolutivité de la sarcoïdose est également communément admise. Enfin, certains marqueurs biologiques d’activité des macrophages sont prometteurs comme le TNF alpha, l’interleukine 1 b. L’hypercalcémie, secondaire à la production de calcitriol par les macrophages en réponse à l’interféron gamma, signalée dans la sarcoïdose depuis 1939 manque également de spécificité et ne serait être considérée comme un argument en faveur de la sarcoïdose. Elle a été signalée dans la tuberculose, la lèpre, la silicose, les cocci-dioidomycose, histoplasmoses, la béryliose, la maladie de Hodgkin.

Tous les organes peuvent être atteints, pancréas, squelette (SAPHO), vésicule biliaire, myocarde, prostate, testicules, mais certaines localisations ont une identité plus forte. Tel est le cas des mastites granulomateuses simulant un carcinome, des atteintes endocriniennes et en particulier de la post-hypophyse révélées par un diabète insipide.

Véritables "casse-tête" du clinicien, les hépatites granulomateuses représentent probablement la localisation la plus hermétique à défricher dans la démarche étiologique, atteignant le taux record de 50 % de formes restées inexpliquées, même après 10 ans d’évolution dans l’expérience de la Mayo Clinic. Ce pourcentage important pose la question de la réalité de formes idiopathiques qui pourraient justifier une limitation "raisonnée" des investigations complémentaires. Dans la série de la Mayo Clinic, 20 cas ont été considérés comme idiopathiques au terme d’investigations approfondies ayant comporté chez 12 malades une laparotomie exploratrice et une splénectomie chez 9 d’entre eux. Après un recul de 10 ans, le diagnostic n’a été posé que dans 4 cas : une maladie de Horton, une maladie de Crohn, une sarcoïdose et une infection à CMV. Devant la durabilité des signes généraux, les auteurs ont proposé une corticothérapie à 15 patients avec un bon résultat (9 guérisons et 5 stabilisations) ; aucun cas de tuberculose n’est apparu sous corticoïdes ; ces résultats suggèrent que dans les hépatites granulomateuses "idiopathiques" et en dehors des zones d’endémie de tuberculose, si la recherche d’une maladie infectieuse intra-cellulaire, virale, médicamenteuse ou auto-immune est négative, un traitement d’épreuve par corticoïdes est beaucoup plus justifié qu’un traitement tuberculostatique, à l’inverse des granulomatoses inexpliquées d’autres sièges et en particulier pulmonaire ou neuro-méningé.

La sarcoïdose peut être imitée par de nombreuses maladies relevant d’étiologies diverses, la plupart d’origine infectieuse. Les présentations cliniques sont polymorphes et rendent nécessaire une démarche diagnostique de type interniste. Le diagnostic repose sur la biopsie soit guidée par la clinique, soit aveugle avec une bonne rentabilité de la biopsie d’artère temporale, de la biopsie ostéo-médullaire, de la biopsie hépatique et des glandes salivaires accessoires. Une meilleure connaissance des particularités cliniques (aphtes, granulomatose oro-pharyngée, abcès aseptiques multiples, uvéite, dermatite neutrophilique...) et des granulomatoses émergentes (CMV, mycobactéries atypiques, HVC, maladie de Whipple...) devraient permettre de réduire la fréquence des formes idiopathiques.