L'héparine découverte par Mc Lean en 1916 n'a été utilisée dans des expériences cliniques qu'en 1925 par Reed.

Il s'agit d'un glycosaminoglycane (mucopolysaccharide) présent dans les granules sécrétoires des mastocytes, qui subit des réactions de modification incomplète, conduisant à des oligosaccharides variés (de taille et de composition variable). Ainsi une préparation d'héparine apparaît comme un mélange de différents composants.

Elle est habituellement extraite de la muqueuse intestinale de porc ou de poumon de bœuf.

Les héparines à bas poids moléculaire sont obtenues à partir de l'héparine par chromatographie gel filtration ou par précipitation différentielle à l'éthanol. On peut également les obtenir par dépolymérisation.

L'antithrombine III, facteur endogène synthétisé par le foie et présent dans le plasma, inhibe la thrombine et d'autres facteurs de la coagulation (Xa, IXa, XIa, XIIa et la kallicréine. cf. schéma de la coagulation).

L'héparine augmente d'environ 1000 fois la réaction thrombine-antithrombine. L'héparine se lie à l'antithrombine en rendant son site actif plus accessible à la thrombine. Après la fixation de celle-ci à l'antithrombine, l'héparine est libérée.

Le site de fixation de l'héparine à l'antithrombine est constitué d'un résidu pentasaccharidique spécifique présent dans environ 30% des molécules composants l'héparine.

Les molécules d'héparine de moins de 18 unités monosaccharidiques ne peuvent catalyser l'inhibition de la thrombine par l'antithrombine. Cependant si ces molécules comportent le pentasaccharide suscité, elles peuvent catalyser l'inhibition du facteur Xa par l'antithrombine. Ceci explique que les préparations d'héparine à bas poids moléculaire ont une longueur insuffisante pour faciliter l'inhibition de la thrombine mais conduisent à un effet anticoagulant par l'action sur le Xa.

L'héparine peut, à fortes doses suprathérapeutiques, prolonger le temps de saignement en agissant sur l'agrégation plaquettaire.

En provoquant la libération de la lipoprotéine lipase, l'héparine "clarifie" le plasma lipémique.

Le mode d'administration de l'héparine ne peut être que parentéral : voie intraveineuse continue, injection intraveineuse intermittente ou sous-cutanée profonde.

Par voie intraveineuse son action est immédiate alors que par voie sous-cutanée, il existe une variation importante de sa biodisponibilité.

Par voie sous-cutanée, l'héparinémie apparaît après 30 à 60 min, s'équilibre entre 120 et 150 min et disparaît en 8 à 14 heures.

La demi-vie de l'héparine dépend de la dose administrée.

L'héparine est rapidement dégradée et éliminée par le système réticulo-endothélial. Une faible quantité d'héparine est éliminée par les urines sans être dégradée. Sa demi-vie peut être prolongée chez les patients avec une cirrhose hépatique et une insuffisance rénale au stade terminal.

L'héparine ne passe pas les barrières placentaire, méningée et péritonéale.

Les héparines à bas poids moléculaires sont absorbées plus uniformément. Leur activité plasmatique maximale est observée entre la troisième et la quatrième heure.

Les héparines à bas poids moléculaire ont une demi-vie biologique prolongée par rapport aux préparations d'héparine standards. Leur élimination est essentiellement rénale sous forme métabolisée ou non, selon la molécule.

Le passage transplacentaire des héparines à bas poids moléculaires n'a pu être écarté.

L'héparine à forte dose est administrée par perfusion intraveineuse continue : on initie le traitement par un bolus de 5000 U, suivi de 1200 à 1600 U par heure, délivrées par une seringue électrique.

Le traitement est surveillé par le TCA qui doit être 1,5 à 2,5 fois la valeur normale. Cet allongement doit être obtenu dans les 24 heures. Le TCA est mesuré initialement puis toutes les 6 heures afin d'ajuster la perfusion jusqu'à l'obtention d'un effet stable.

En cas d'administration de l'héparine par voie sous-cutanée, la dose quotidienne est fractionnée toutes les 8 à 12 heures. La stabilisation de la posologie est établie par un TCA égal à 1,5 fois la normale, mesuré à mi-chemin entre 2 injections. Si cette voie est utilisée en prophylaxie (5000 U toutes les 8 à 12 heures) chez les patients à risque, la surveillance biologique n'est pas nécessaire puisque ces doses n'entraînent pas d'allongement du TCA.

Les héparines de bas poids moléculaires sont administrées à doses fixes ou ajustées en fonction du poids, par voie sous-cutanée en une à deux fois par jour. Leur surveillance biologique n'est pas faite en routine du fait du peu de sensibilité des tests de coagulation habituels in vitro à leur effet.

Il s'agit essentiellement de :

En cas d'hémorragie sévère, l'effet de l'héparine peut être rapidement inhibé par une perfusion intraveineuse lente de sulfate de protamine. Un milligramme de protamine est nécessaire pour neutraliser 100 U d'héparine.

La protamine agit en dissociant le complexe héparine-antithrombine III et en se fixant à l'héparine pour la neutraliser. En absence de dosage de l'héparine résiduelle, on évalue celle-ci en fonction de la dose injectée et de la demi-vie de l'héparine (en moyenne 90 min).

Pharmacologie de l'héparine

Schéma de l'hémostase