La maladie thromboembolique veineuse a une incidence de 0.5 à 1/1000 pour ce qui concerne les thromboses veineuses profondes et représente la 3^ème cause de maladie vasculaire après les pathologies coronaire et neurovasculaire. En milieu hospitalier, des études ont rapporté une mortalité par embolie pulmonaire atteignant 10 %. Chez ces patients hospitalisés et décédés d’embolie pulmonaire, 83 % avait une thrombose veineuse profonde à l’autopsie mais seulement 19 % avaient des signes clinique de thrombose veineuse profonde. De plus 76 % de ces décès survenaient chez des patients non chirurgicaux (1). Ces données montrent l’importance épidémiologique de la maladie thromboembolique veineuse en milieu hospitalier et renforce la nécessité d’une mise en œuvre de mesures préventives adaptées au niveau de risque de chaque patient. L’évaluation et la validation de ces mesures préventives ont fait l’objet de nombreuses études en milieu chirurgical et plus récemment en milieu médical. La quasi totalité de ces études est référencée dans le consensus nord américain publié récemment dans CHEST (2).

1. Les critères d’évaluation des études

Les critères de jugement les plus pertinents sont certainement les décès, les embolies pulmonaires et les thromboses veineuses profondes symptomatiques. Ces événements sont les plus rares et nécessitent la réalisation d’essais thérapeutiques importants si l’on veut disposer d’une puissance suffisante pour mettre en évidence des différence significatives entre différentes modalités de prévention.

Les critères de jugement intermédiaires tel que la phlébographie, l’échographie couplée au doppler et les tests de captation au fibrinogène isotopique présente tous des limites en terme de sensibilité et de spécificité. Leur principal intérêt, qui se révèle aussi être leur principal défaut, est leur capacité à diagnostiquer les thromboses veineuses, qu’elles soient symptomatiques ou non. Cela permet de réaliser des études avec de moindres effectifs de patients mais la pertinence clinique de thromboses asymptomatiques est critiquable pour certains. Pour d’autres (2), la préventions de telles thromboses semble tout aussi importante, si l’on considère que de nombreuses embolies pulmonaires surviennent chez des patients asymptomatiques au niveau des membres inférieurs et que de telles thromboses peuvent être une cause de morbidité ultérieure (maladie post-phlébitique et risque accrue de récidive). Le débat reste ouvert…

2. Les facteurs de risque de maladie thromboembolique veineuse

Les facteurs de risque sont liés au patient et à la situation clinique aiguë. Ces facteurs de risque ont été détaillés dans le consensus " Thomboembolic Risk Factors " (THRIFT) de 1992 (tableau 1) (3). En milieu médical Bergmann a proposé de classer les facteurs de risque selon leur importance (4). Un patient présente souvent plusieurs facteurs de risque et l’attitude de prévention sera fonction du risque global. THRIFT a ainsi stratifié le risque global selon les facteurs de risques présents et l’incidence rapporté de thromboses en l’absence de prophylaxie (tableau 2) (3). Fiessinger a proposé, pour les patients hospitalisés en milieu médical, une stratification du risque prenant en compte le facteurs liés au patient et ceux liés à la situation aiguë (tableau 3)(5).

1.  
2. Les moyens de prévention

3.1 Les médicaments antithrombotiques

Dans les différentes études plusieurs schémas sont utilisés pour les héparines. L’héparine non fractionnée (HNF) est administrée soit à " faible dose ", 5000 U sous-cutanée 2 ou 3 fois par jour, soit à une dose plus élevée avec adaptation sur le TCA (objectif de 1.2 à 1.3 fois le témoin, voire plus dans certaines études). Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) en milieu chirurgical sont administrées soit à une posologie comprise entre 1750 et 3000 U sous cutanée 2 heures avant l’intervention (risque faible et modérée), soit à une posologie entre 3000 et 5000 U sous cutanée 12 heures avant l’intervention (risque élevé). En milieu médical les posologies d’HBPM étudiées varient de 2000 à 6000 U sous cutanée par jour.

Les études sur les antivitamine K utilisent soit des faibles doses sans adaptation, soit des doses plus fortes avec adaptation sur l’INR.

Quelques études ont été réalisées avec le danaparoïde sodique, le plus souvent à dose préventive.

L’aspirine est aussi étudiée dans plusieurs étude de prophylaxie.

3.2 Les moyens mécaniques

La mobilisation précoce est une mesure unanimement préconisée afin de réduire l’ensemble des complications de décubitus et ne fait plus guère l’objet de débat.

La contention élastique et la compression pneumatique intermittente au niveau des membres inférieurs constituent les deux grandes mesures de prévention " mécanique ".

4.1 Chirurgie générale

La majorité des études incluent des patients ayant une chirurgie digestive et dans certaines études les patients sont plus hétérogènes (chirurgie gynécologique, thoracique, vasculaire ou urologique). La grande majorité des patients a plus de 40 ans. L’incidence moyenne de thrombose veineuse est de 25 % parmi 4310 patients contrôles sans prévention issus de 53 études (2). L’incidence de thromboses confirmées (test au fibrinogène marqué confirmé par une phlébographie) est de 19 % chez 1507 sujets contrôles issus de 19 études. Les incidence de thromboses proximales, d’embolies pulmonaires et d’embolies pulmonaires mortelles sont de 7 %, 1.6% et 0.9 % respectivement. L’utilisation d’HNF à faible dose (5000 U x 2 ou 3 par jour) apporte une réduction du risque à 8 %, soit une réduction relative de 68%. Un effet similaire est obtenu avec les HBPM : 6 % de thrombose, soit 70 % de réduction relative du risque. Les faibles doses d’HBPM (< 3400 U par jour) comporteraient un risque hémorragique plus faible que l’HNF faible dose alors que le risque d’hémorragie semble plus élevé lorsque des posologies fortes d’HBPM sont utilisées (> 3400 U par jour) (6). Les données de " l’Antiplatelet Trialists’collaboration " montrent une réduction relative du risque de thrombose veineuse de 37 % et d’embolie pulmonaire de 71 % (7). Les études recensées dans le consensus de CHEST ne retrouvent qu’un effet modeste de l’aspirine (20 % de réduction relative) et le consensus nord-américain ne recommande pas son utilisation en chirurgie générale. La contention élastique réduit l’incidence de thrombose de 44% et semble renforcer la prévention apportée par les héparines. La compression pneumatique est peu étudiée. L’efficacité des moyens mécaniques sur la prévention des thromboses proximales et des embolies n’est pas démontrée.

4.2 Chirurgie gynécologique

Les données sont assez proches de celles de la chirurgie générale. L’incidence des thromboses chez 945 patientes sans prophylaxie issus de 12 études est de 16 %. L’HNF à faible permet faire baisser l’incidence de thrombose à 7 % (soit une réduction relative du risque de 56 %). Les complications hémorragiques ne semblent pas plus importantes chez les patientes recevant de l’héparine. Bien que les HBPM n’aient pas été étudiées dans un essai randomisé et contrôlé, les données issues d’une étude suggèrent une efficacité comparable à celle de l’HNF (8). Les antivitamines K ont été bien étudiés chez un faible nombre de patientes et leur efficacité semblent moindre (22 % de réduction relative du risque). La compression pneumatique intermittente entraîne une diminution relative du risque de 44 %, comparable à l’HNF.

4.3 Chirurgie urologique

L’efficacité de l’HNF faible dose et des HBPM semble similaire à celle observée en chirurgie générale. Le risque d’hématome pelvien et de lymphocèle lors de chirurgie urologique à ciel ouvert pourrait être accru lors de l’utilisation d’anticoagulants. Il existent peu d’études bien conduites permettant de valider une attitude et il faut s’en remettre aux recommandations d’experts qui préconisent l’absence de prophylaxie anticoagulante pour les résections transuréthrales de prostate et le recours, pour les chrirugies plus lourdes et/ou les patients ayant des facteurs de risque, à une prophylaxie anticoagulante (HNF faible dose ou HBPM) à débuter en post opératoire et à associer éventuellement aux mesures mécaniques (2).

4.4 Neurochirurgie

L’incidence moyenne de thrombose en l’absence de prévention est de l’ordre de 22 %, et de 5 % pour les thromboses proximales. Ce risque est augmenté en cas de tumeur maligne et de parésie associée. La compression pneumatique intermittente est le moyen le plus étudié et diminue l’incidence de thrombose à 7 % dans 7 études, soit une réduction relative du risque de 66 %. L’HNF faible dose semble être aussi efficace (6 % de thromboses) sans pour autant accroître le risque hémorragique, redouté en neurochirurgie.

L’évaluation des moyens de prévention de la maladie thromboembolique veineuse est moins aboutie en médecine qu’en chirurgie. Ainsi, environ 100 000 patients chirurgicaux et seulement 15 000 patients médicaux ont été inclus dans des essais de prévention (9).Les facteurs de risque décrit dans THRIFT (tableau 1) (3) sont pourtant bien représentés en milieu médical : 99% des patients ont 1 facteur et 80 % trois facteurs (9,10). L’intérêt d’une prophylaxie est bien établie dans 2 grandes circonstances :l’infarctus du myocarde et les accidents ischémiques cérébraux (2). Dans les autres situations médicales, les études bien conduites et les méta-analyses étaient rares jusqu’à une période récente.

5.1 Infarctus du myocarde

L’incidence moyenne de thrombose veineuse chez les patients ayant un infarctus du myocarde et ne recevant par de traitement anticoagulant est de 24%. Ces données sont issues d’études des années 60-70 comparant les faibles dose d’HNF à un placebo pour la prévention des thromboses veineuses au cours de l’infarctus du myocarde (2). Chez les patients traités par HNF faible dose, l’incidence moyenne des thromboses était de 7 %, soit une réduction relative du risque de 71 %. A la même période des forte doses d’HNF avec ajustement sur le TCA ont aussi été testées, permettant d’obtenir une réduction relative du risque de 86 %, soit 4 % en moyenne de thrombose.

L’attitude thérapeutique actuelle à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, incluant des antiplaquettaires seuls ou en association, les HBPM à doses curatives et les thrombolytiques, rend un peu obsolète le débat sur l’utilisation des héparines à visée de prévention de la maladie thromboembolique veineuse.

5.2 Accident ischémique cérébral

Les patients ayant un déficit moteur ont un risque élevé de thrombose veineuse au niveau du membre inférieur déficitaire. L’incidence moyenne de thrombose chez 346 patients contrôles issus de 8 études était de 55 %. Les HBPM et l’HNF ont été évaluées dans 9 études randomisées et ont permis de réduire de manière comparable l’incidence moyenne des thromboses à 23 %, soit environ 60 % de réduction relative du risque. L’enoxaparine 4000 U a été comparé à l’HNF 5000 U x 3 par jour avec des résultats, rapportés sous forme d’abstract en 1999, en faveurs de l’enoxaparine (29 et 43 % de thromboses respectivement) (2). Dans l’International Stroke Study, conduite sur 19 435 patients, l’incidence d’embolie pulmonaire non fatale était de 0.8 % chez les contrôles contre 0.5 % chez les patients recevant 5000 ou 12 500 U par jour d ‘HNF(p=0.02) (11). Il n’y avait pas de différence entre les 2 doses d’HNF sur la réduction des thromboses, par contre les complications hémorragiques étaient plus fréquentes à 12 500 U par jour. Dans cette même étude, l’aspirine à la dose de 300 mg ne diminuait pas l’incidence d’embolie pulmonaire. Le danaparoïde sodique a permis de réduire l’incidence moyenne de thrombose à 10 % chez 203 patients dans 4 études différentes (2).

5.3 Autres pathologies médicales

Un travail de la collégiale de médecine interne de l’AP-HP, rapporté au congrès de décembre 1999 de la Société Nationale Française de Médecine Interne, a montré que 14 à 20 % des patients hospitalisés en service interne avaient une prophylaxie par anticoagulants alors qu’il ne présentaient qu’un facteur de risque mineur (12). Dans cette même étude transversale, 20 à 45 % des patients présentant des facteurs de risque majeurs (paralysie flasque des membres inférieurs, insuffisance cardiaque décompensée entre autres) ne recevaient pas de traitement anticoagulant, même en l ‘absence de risque hémorragique. Ces constations montrent que l’utilisation des anticoagulants en prophylaxie est loin d’être parfaite pour les patients de médecine interne. Cet état de fait est en partie explicable par le plus faible nombre d’études, comparativement aux études chirurgicales, et par le caractère relativement récent de ces études. Ainsi, dans la méta analyse de Mismetti la majorité des études de prophylaxie en médecine est postérieure à 1990 alors que les études de prophylaxie en milieu chirurgical avaient débuté dans les années 70(2,9). Cette méta analyse a regroupé 7 études de comparaison héparine (HNF ou HBPM) vs placebo sur un total de 15 095 patients et 9 essais comparant HNF et HBPM chez 4669 patients. L’incidence moyenne des thromboses veineuses et des embolies pulmonaires chez les patients sans prophylaxie était de 19 % et 1 % respectivement. Ces données sont similaires aux fréquences d’évènement observées en chirurgie générale ou au cours de l’infarctus du myocarde. La prophylaxie permettait de réduire le risque de thrombose et d’embolie pulmonaire de 50 % sans augmenter significativement le risque hémorragique. Il n’existait pas de différence significative entre HNF et HBPM sur la prévention des thromboses mais la méta analyse manquait probablement de puissance pour cette comparaison. Par contre, les HBPM réduisait le risque hémorragique de 50 % (p = 0.049) par rapport à l’HNF. L’hétérogénéité des patients, de leur facteur de risque, des doses d’héparine, des critères de jugement et du design des études a conduit à la réalisation de l’étude MEDENOX qui a inclus 1102 patients de plus de 40 ans hospitalisés, ayant une immobilisation récente avec une pathologie médicale aiguë (insuffisance cardiaque stade III – IV OU insuffisance respiratoire aiguë OU pathologie aiguë infectieuse, rhumatismale, inflammatoire digestive associée à un facteur de risque additionnel) (13). Les patients recevaient, par tirage au sort, un placebo ou de l’enoxaparine 20 ou 40 mg pendant 6 à 14 jours. L’incidence de thrombose veineuse confirmée par phlébographie avant le 14^ème jour, était de 14.9 % chez les contrôles, 15 % dans le groupe enoxaparine 20 mg et 5.5 % dans le groupe enoxaparine 40 mg. La réduction relative du risque par l’enoxaparine 40 mg était de 63 % (p < 0.001). Le bénéfice était le même pour les thromboses proximales et se maintenait jusqu’à 110 jours. Il y a eu 2 embolies pulmonaires fatales dans le groupe 40 mg et 1 embolie pulmonaire fatale dans le groupe 20 mg et le groupe placebo. Il n’existait pas de différence de fréquence des effets secondaires et des complications dans entre les 3 groupes.

Une autre enquête récente de la Collégiale de médecine interne de l’AP-HP a montré que le taux de prescriptions justifiées et adaptées d’une prophylaxie pouvait être amélioré grâce à la diffusion d’un " fiche d’aide à la prescription " et surtout que ce type de fiche recevait un jugement favorable des praticiens (communication personnelle, Ph Vinceneux).

Les facteurs de risques de thromboses étant maintenant identifiés et le bénéfice d’une prophylaxie par héparine étant établi, il reste à appliquer les recommandations en médecine interne. L’existence d’une insuffisance rénale nécessitera de surveiller une éventuelle accumulation d’HBPM, même lorsque celle-ci est prescrite à dose préventive, afin de prévenir un surdosage. En cas d’insuffisance rénale sévère, le recours à l’HNF faible dose est toujours possible.

Tableau 1 : facteurs de risque de maladie thromboembolique veineuse d’après THRIFT (3)

Risque thrombotique faible  :

1. Chirurgie minime (<30 minutes) ; pas d’autre facteur de risque en dehors de l’age.
1. Chirurgie majeure (> 30 minutes) ; âge < 40 ans ; pas d’autre facteur de risque.
2. Traumatisme minime ou pathologie médicale

Risque thrombotique modéré :

1. Chirurgie générale majeure, urologique, gynécologique, cardiothoracique, vasculaire ou neurochirugicale ; âge > 40 ans ou autre facteurs de risque.
1. Affection médicale grave : du coeur des poumons, cancer, maladie inflammatoire de l’intestin
2. Traumatisme grave ou brûlures
3. Chirurgie minime, traumatisme ou maladie chez un patient avec des antécédents de thrombose veineuse profonde, d’embolie pulmonaire ou de thrombophilie.

Risque thrombotique élevé

1. Fracture ou chirurgie orthopédique majeure du bassin de la hanche ou des membres inférieurs.
1. Chirurgie majeure du pelvis ou de l’abdomen pour cancer.
2. Chirurgie majeure, traumatisme ou affection médicale chez un patient avec des antécédents de thrombose veineuse profonde, d’embolie pulmonaire ou de thrombophilie.
3. Paralysie des membres inférieurs (hémiplégie, paraplégie).
4. Amputation majeure d’un membre inférieur.

Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, Desjardins L, Eldor A, Janbon C, Leizorovicz A, Nguyen H, Olsson CG, Turpie AG, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N.Engl.J Med 1999;341(11):793-800.