L'héparine non fractionnée (HNF) et ses dérivés, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), sont aujourd'hui très utilisés en clinique. Leurs indications sont nombreuses, du traitement de la thrombose constituée à la prophylaxie en milieu chirurgical ou même médical et au traitement de l'angor instable. Les schémas thérapeutiques et la surveillance biologique ont été considérablement simplifiés et les effets secondaires sont réduits par l'utilisation des HBPM. En dépit de ces progrès, les complications des traitements hépariniques subsistent, les plus classiques étant les hémorragies par surdosage, l'ostéoporose pour les traitements au long cours, les réactions allergiques au point d'injection et surtout la thrombopénie induite par l'héparine (TIH).

L'apparition d'un syndrome hémorragique constitue le risque majeur d'une héparinothérapie. On distingue des:

*Incidents mineurs qui peuvent révéler un surdosage : hématomes et ecchymoses au point d'injection, épistaxis, hématurie, gingivorragies, métrorragies. Ils ont la valeur d'alerte et justifient une réduction contrôlée de la posologie initiale.

*Accidents majeurs à type d'hémorragies digestives, cérébro-méningées, hématomes intra viscéraux. Ils imposent l'arrêt du traitement et sa neutralisation par la protamine (O,25 à O,50 mg/Kg en IVD), dose à renouveler s'il s'agit d'un traitement par une héparine sous-cutanée; on doit par ailleurs rechercher une cause organique.

Il importe d'éviter tout acte susceptible de faire saigner (injection intra-musculaire, ponction exploratrice...), ou ne le faire qu'après réduction de la posologie et contrôle de façon à rétablir une isocoagulabilité momentanée.

La fréquence de ces accidents augmente avec la dose prescrite et le degré d'hypocoagulabilité mesuré par le temps de céphaline activaté. Elle est plus importante quand l'héparine non fractionnée est administrée par voie intra-veineuse discontinue (14,2%) que continue (6,8%) (1).

Ces accidents sont favorisés par l'âge, l'insuffisance rénale, les déficits congénitaux ou acquis des facteurs de l'hémostase, une intervention récente, les injections intra musculaires et les traumatismes tissulaires (1). Toutefois dans des modèles animaux, il a été constaté que l'action hémorragipare est surtout en corrélation avec l'activité anti IIa tandis que l'activité antithrombotique dépendrait des activités anti Xa et anti IIa; d'où l'utilisation des HBPM dont l'activité anti IIa, anticoagulante est faible, devrait permettre de réduire le risque hémorragique (89).En effet, Albada et al (2) ont montré que pour une efficacité antithrombotique comparable entre HNF et HBPM, il existe une réduction relative de risque hémorragique de 21,2 %, mais cette réduction n'atteint pas le seuil de significativité (2). En revanche, ce qui frappe, c'est la sécurité d'emploi vis-à-vis du risque hémorragique du traitement à une injection quotidienne, sans surveillance biologique.

II-Les accidents allergiques :

Les réactions cutanées liées à l'héparinothérapie sont rares. Décrites essentiellement par voie sous-cutanée, l'hématome au point d'injection en est la complication la plus fréquente. Certains auteurs ont cependant rapporté divers accidents cutanés localisés ou généralisés à type d'urticaire, d'eczéma, de nécrose ou d'érythème induré. Des manifestations allergiques à distance ont été également rapportées: rush scarlatiniforme, prurit, hyperéosinophilie. Elles sont rares depuis l'amélioration des procédés de purification. L'œdème de quincke est exceptionnel. Des alopécies ont été signalées (3).

III- L'Ostéoporose :

L'utilisation au long cours des HNF , en particulier des sels d'héparine par voie sous-cutanée, peut se compliquer d'une ostéoporose. Expérimentalement, l'héparine stimule l'activité ostéoclastique et inhibe la synthèse de la trame conjonctive. Les comparaisons (in vitro comme in vivo chez l'animal) de l'HNF et des HBPM ne sont pas reproductibles, certains travaux ne montrent pas de différence, d'autres trouvent que les HBPM ont moins ou pas d'effets délétères (4).

D'une manière pratique, il faut rester très attentif à ce risque, en particulier chez la femme (grossesse-ménopause). D'un point de vue préventif, le seul traitement est d'éviter les héparinothérapies prolongées.

Il est à signaler enfin, des modifications du taux des transaminases (ALAT) qui sont aussi fréquentes avec les HBPM qu'avec l'héparine standard.

Les traitements par l'héparine peuvent être responsables de deux types de thrombopénies :

Ces thrombopénies sont relativement fréquentes, précoces, apparaissent du 2ème jour à la fin de la 1ère semaine d'un traitement. Elles sont modérées, (le nombre de plaquettes est le plus souvent compris entre 100 et 150 Giga/l), transitoires, elles se corrigent rapidement en dépit de la poursuite du traitement (l'arrêt du traitement n'est pas indispensable), elle ne réapparaît pas forcément lorsqu'un 2ème traitement héparinique est entrepris. Bénignes et asymptomatiques, elles ne s'accompagnent pas de manifestations cliniques, aucune complication n'a été décrite avec cette forme de thrombopénie qui ne semble pas s'accompagner de risque thrombotique. De fréquence variable, allant de 1 à 30 %, cette variation peut être expliquée par l'utilisation de posologies différentes d'héparine, de modalités variables de surveillance, mais aussi par le type d'héparine administrée; l'incidence la plus élevée étant surtout observée chez les patients ayant reçue une héparine d'origine bovine. Il n'existe aucune anomalie de l'hémostase, le plasma du malade n'induit pas d'agrégation de plaquettes témoins en présence d'héparine. Le mécanisme de cette thrombopénie n'est pas immunoallergique mais en rapport avec une action directe pro-agrégante de l'héparine sur les plaquettes. Il a été prouvé in vitro que l'héparine pouvait induire une augmentation de l'agrégation plaquettaire fréquemment réversible ou augmenter l'agrégation induite par d'autres agents agrégants (inducteurs physiologiques) l'adénosine diphosphate (ADP) par exemple (5). Il n'existe pas de test pour détecter ces thrombopénies.

Les premières observations de TIH et compliquées de thromboses ont été rapportées en 1969 puis en 1973. Mais c'est surtout durant ces vingt dernières années que la fréquence de telles observations s'est accrue, particulièrement depuis l'automatisation de la numération de plaquettes. Les TIH de type II, dont la complication majeure est paradoxalement la survenue de thrombose, restent actuellement un véritable défi diagnostique et thérapeutique. Ils représentent une préoccupation réelle qui doit être prise en compte lors de toute prescription d'un traitement héparinique. Il s'agit de thrombopénies de survenue brutale plus retardée, classiquement de 7j à 2 à 3 semaines après le début du traitement. Ce délai d'apparition semble plus court, 2 à 3 jours, en cas d'exposition antérieure du patient à l'héparine, voire après 24 h si il a reçu de l'héparine depuis moins de 3 mois, ce qui est en faveur d'un mécanisme immunoallergique. La thrombopénie peut être appréciée par le chiffre absolu de plaquettes inférieur à 100.000/mm3 (rarement inférieur à 35000/mm3), ou par la chute du taux de plaquettes supérieure à 30% par rapport à la numération initiale. Dans 10 à 15% des cas de TIH de type II, le chiffre de plaquettes reste au dessus de 150 000. Il y a donc lieu de tenir compte de considérer l'importance de la chute relative du chiffre de plaquettes, plutôt que le chiffre absolu. Certains patients traités par l'héparine développent des anticorps héparine-dépendants. Parmi eux, certains sujets vont alors développer une thrombopénie liée à la présence de ces anticorps et un petit nombre d'entre eux, la partie émergée de l'iceberg, vont présenter des manifestations thrombotiques(6). (Fig 1).

Généralement, il n'existe pas de parallélisme entre la gravité de la thrombopénie et la sévérité de l'expression clinique, sauf en ce qui concerne le risque hémorragique. La remontée du chiffre des plaquettes est rapide, en effet la normalisation du taux des plaquettes est complète en 4 à7 j après l'arrêt du traitement . Cependant, elles persistent et s'aggravent si le traitement a été poursuivi (7-8).

Ces thrombopénies sont de fréquence difficile à apprécier. Des séries récentes font état d'une fréquence variant de 0,5 - 5% (8). Selon Warkentin et Kelton (9) l'incidence globale est estimée à 0,3% des traitements hépariniques préventifs, elle atteindrait 2,4% des traitements dits curatifs. La fréquence serait moindre avec les HBPM qu'avec l'HNF (10). Ceci est donc dû à la nature et l'origine de l'héparine, à la maladie qui a déterminé son utilisation et à la différence de méthodologie des études (définition de thrombopénie, temps d'observation variable, biais de recrutement...). Bien que les thrombopénies surviennent quelque soit le type d'héparine, il est à noter que certains lots d'héparine de même origine sont plus inducteurs que d'autres (11). Sont retenus comme facteurs de risques : l'origine bovine de l'héparine, la purification des héparines, une plus grande utilisation, un allongement de la durée du traitement ou un thromboembolisme préexistant.

Les manifestations thromboemboliques sont fréquentes (65 -75 % des cas), par contre les manifestations hémorragiques sont rares (10 - 20 %). Dans 10 à 20% de cas, la thrombopénie est asymptomatique. Le diagnostic de TIH est le plus souvent envisagé devant une thrombocytopénie. Il est également souvent posé devant l'apparition de manifestations thrombotiques, aussi bien artérielles que veineuses, qui font toute la gravité de la maladie, leur apparition rend le diagnostic de TIH plus probable mais le pronostic devient aussi plus réservé. Il semble que ces complications thrombotiques soient nettement plus fréquentes chez les patients ayant un facteur de risque indépendant, comme l'athérosclérose ou subi une effraction vasculaire: cathétérisme préalable, angioplastie.

1-1- Les thromboses artérielles sont les plus fréquentes et les plus caractéristiques (45%) (12), leur survenue paradoxale sous héparine est évocatrice. Elles sont graves, grevées d'une morbidité et d'une mortalité importante. En effet, elles sont responsables d'ischémie aiguë évoluant quelque fois malgré l'arrêt de l'héparinothérapie et la thrombectomie vers la gangrène et l'amputation. Elles peuvent concerner tous les axes vasculaires particulièrement l'aorte et les branches iliaques, mais aussi des artères coronaires, les troncs artériels des membres inférieurs et les artères cérébrales (accident ischémique cérébral constitué). Elles sont souvent multiples, extensives, emboligènes et récidivantes. Ces thromboses peuvent être précédées de prodromes douloureux abdominaux ou des membres inférieurs, ou de paresthésies. Ces prodromes sont attribués au départ de microembols plaquettaires à partir de thrombose infra clinique aortique qui se révèle dans les cas typiques à l'aortographie si elle a pu être pratiquée avant la désobstruction artérielle par un aspect évocateur de thrombus pariétal. Ces thrombus extraits chirurgicalement, sont consistants blanchâtres, d'où le nom de syndrome de thrombus blanc par Towne et al (13). A l'examen histologique, ils sont fibrino-plaquettaires mais aussi très riches en granulocytes et macrophages. Enfin, il est important de constater que ces thromboses surviennent sur des artères saines, indemnes de lésions athéromateuses habituellement responsables de thromboses.

1-2-Les manifestations thromboemboliques veineuses

Elles constituent environ 30% des TIH, elles surviennent ou récidivent sous héparine; il s'agit essentiellement de thromboses extensives et bilatérales des veines des membres inférieurs mais aussi des membres supérieurs (au niveau d'un cathéter) et de thromboses veineuses profondes, souvent associées à une embolie pulmonaire faisant toute leur gravité. Des thromboses localisées dans les cavités cardiaques intra ventriculaire droite ont été décrites.

Elles sont paradoxalement plus rares (14), environ 25% des cas et sont le plus souvent sans gravité, modérées sous la forme de purpura pétéchial, hémorragies cutanéo-muqueuses, hématomes aux points d'injection; et sont secondaire à la thrombopénie et aux anomalies de l'hémostase associées. Plus rarement, ont été décrits certains accidents hémorragiques graves mettant en jeu le pronostic vital à type d'hémorragies cérébroméningées ou digestives.

Elle sont associées à des signes biologiques témoignant d'une activation de la coagulation chez 25% des patients, pouvant varier d'une élévation des produits de dégradation de fibrine et des D-dimères, consommation des facteurs du complexe prothrombinique, du fibrinogène, des inhibiteurs (protéine C, antithrombine III) à une CIVD (15). D'autres anomalies biologiques ont plus rarement été signalées: anémie hémolytique avec schizocytose ou éosinophilie.

1-4- Manifestations cutanées une nécrose cutanée au niveau du site d'injection de l'héparine sous cutanée est observée chez 10 à 20% des patients, mais parfois à distance, due à des thromboses de la micro circulation. Des nécroses cutanées et des thrombi des veines sous-cutanées réalisant une gangrène veineuse avec nécrose tissulaire surviennent au cours d'un traitement anticoagulant oral à INR dans la zone thérapeutique. Ce phénomène pourrait être lié à la diminution rapide du taux de protéine C dès l'instauration du traitement par AVK.

Peut survenir exceptionnellement une insuffisance surrénale aiguë par nécrose hémorragique. Des manifestations générales peuvent être associées aux TIH de type II, à type de frissons, de fièvre, d'hypertension, de tachypnée ou de dyspnée, de douleurs thoraciques, de nausées, de vomissements ou de diarrhées, survenant 5 à 30 min après l'administration intraveineuse d'héparine, doivent être suspectés de développer une TIH. Il est à noter que les manifestations cliniques des TIH pourraient être majorées s'il existe chez le patient d'autres facteurs de risque de thrombose, ainsi que l'ont reporté Gardyn et al chez une patiente porteuse de la mutation Q506 (16).

2-Physiopathologie : Les TIH de type II sont des thrombopénies périphériques, d'origine immunologique, liées au développement d'anticorps antiplaquettaires héparine-dépendants. La cible antigénique de ces anticorps a été identifiée comme un néo-épitope constitué par le facteur 4 plaquettaire (PF4) et par les chaînes sulfatées d'héparine : complexe héparine-FP4 (H-PF4). Ces complexes sont reconnus par le fragment Fab des anticorps anti-H-PF4 qui se lient à la surface plaquettaire (par l'intermédiaire des récepteurs Fc de la membrane). Cette interaction provoque l'activation des plaquettes à l'origine de la thrombopénie. De plus, le FP4 libéré par plaquettes ainsi activées se fixeraient sur les récepteurs endothéliaux permettant l'expression du facteur tissulaire, favorisant les thromboses (17). Toutefois, le FP4 plaquettaire pourrait ne pas être l'unique cible antigénique : d'autres chémokines telles que l'IL-8 et le NAP2 pourraient également jouer un rôle (fig2) (18). Les HNF, les HBPM ou autres dérivés de l'héparine n'ont pas le même caractère immunogène, celui-ci pouvant dépendre à la fois de leur degré de sulfatation et de leur poids moléculaire.

3-Diagnostic biologique : Plusieurs tests biologiques sont proposés, quatre types de techniques différents de mise en évidence de l'activation plaquettaire en présence d'héparine ont été utilisés pour le diagnostic des TIH de type II (19) :

Le dosage de la sérotonine, sécrétée lors de l'activation des plaquettes lavées et marquées au C14 permet d'apprécier l'agrégation plaquettaire in vitro. Ce test qui a été mis au point par Sheridan dont la sensibilité et la spécificité dépassent 90%, est considéré comme le test de référence. De réalisation difficile, il nécessite un appareillage complexe et onéreux le faisant réserver à certains grands centres, de plus il nécessite un temps prolongé (12h) ce qui ne convient pas avec le contexte urgent.

3-1-3-En cytométrie de flux, ce sont les micro particules plaquettaires libérées par les plaquettes qui vont être utilisées pour mettre en évidence l'activation plaquettaire. Les performances de ces tests seraient également très prometteuses.

3-1-4- Chimioluminescence: la libération d'ATP liée à l'activation plaquettaire peut être mesurée en chimioluminescence.

Les tests fonctionnels étant de réalisation délicate et étant réservés à des centres spécialisés, les plus utilisés sont des tests immunologiques.

Les tests immunologiques permettent la détection, par méthode Elisa ou EIA, d'anticorps spécifiques dirigés contre les complexes héparine-FP4.

4-Arguments en faveur d'une TIH de type II : le diagnostic de TIH repose sur un faisceau d'arguments comportant des critères diagnostiques essentiels et secondaires :

- Critères diagnostiques essentiels:

- traitement par l'héparine (HNF, HBPM) ou par certains dérivés de structure proche, chez un malade ayant préalablement une numération plaquettaire normale,

-numération des plaquettes devenant inférieure à 150.000 /mm3 ou diminution rapide (48h) de plus de 40%,

-remontée franche de la numération dans les 48h après l'arrêt de l'héparine (20.000 /mm3 par 24h) et correction en 5 - 7 jours,

-exclusion d'une autre cause (iatrogène, infectieuse, post transfusionnelle…); l'exclusion de ces causes de thrombopénies constitue souvent une difficulté majeure, du fait de la prescription simultanée fréquente d'un nombre non négligeable de médicaments susceptibles eux aussi de provoquer des thrombopénies. La méconnaissance d'un autre type de thrombopénie médicamenteuse peut alors être responsable de l'interruption abusive d'un traitement héparinique indispensable.

-manifestations thrombotiques associées,

-test biologique positif .

-Critères diagnostiques accessoires:

- apparition d'une résistance biologique progressive au traitement héparinique c'est à dire allongement insuffisant des tests de la coagulation (en dehors d'un déficit en antithrombine III).

VI CONDUITE À TENIR DEVANT UNE TIH.

Toute suspicion de TIH impose l’arrêt immédiat de l’héparinothérapie. Chez les patients ayant une thrombopénie sans thrombose, un traitement anticoagulant de substitution doit être entrepris avant même d’avoir les résultats des tests biologiques de diagnostic de TIH : en effet, une proposition non négligeable de ces patients pourraient déjà avoir une thrombose veineuse infra-clinique susceptible de s’aggraver. Si les tests biologiques de diagnostic de TIH s’avèrent négatifs, le traitement anticoagulant alternatif peut être suspendu et le traitement par l’héparine peut être repris.

Deux molécules ont fait la preuve de leur efficacité au cours d’essais cliniques et constituent une alternative au traitement héparinique, notamment en cas de manifestations thrombotiques : le sel sodique de danaparoïde, commercialisé en France sous le nom d’ORGARAN^® et la lépirudine, commercialisé en France sous le nom de REFUDAN^®. Ces molécules n’ont pas l’AMM en Tunisie.

Le sel sodique de danaparoïde est un mélange de glycosaminoglycanes anticoagulants à activité anti-Xa prédominante, dermatane sulfate et héparane sulfate essentiellement à demi-vie longue. Il présente une analogie de structure avec les héparines (HNF et HBPM). Néamoins, des réactions croisées ne sont rapportées que dans 5 à 10% des cas (22). Il est indiqué pour le traitement des TIH dans plusieurs pays (Belgique, Pays-Bas, Nouvelle-Zélande) et dans d’autres pays pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde en chirurgie orthopédique (Etats-Unis, Canada). En France, ses indications sont le traitement prophylactique de la maladie thromboembolique en chirurgie oncologique et orthopédique, le traitement prophylactique des manifestations thromboemboliques chez les patients atteints de TIH de type II aiguë sans complications thromboemboliques ou ayant des antécédents documentés de TIH de type II et nécessitant un traitement préventif antithrombotique par voie parentérale et le traitement curatif des manifestations thromboemboliques chez les patients atteints de TIH de type II aiguë ou ayant des antécédents documentés de TIH de type II et nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale.

L’hirudine est une antithrombine naturelle produite par la glande salivaire de la sangsue médicinale européenne, Hirudo médicinalis. Elle est aujourd’hui produite sous forme recombinante (léppirudine, Refludan®). Elle agit indépendamment de l’antithrombine et du cofacteur II de l’héparine et n’est pas neutralisée par le FP4. En France, l’indication de la lépirudine est  l’inhibition de la coagulation chez des patients adultes atteints d’une TIH de type II et de maladie thromboembolique nécessitant un traitement par voie parentérale. Elle est administrée sous forme d’un bolus de 0,4 mg/kg de poids corporels, suivi de 0,15 mg/kg de poids corporel/heure en perfusion intraveineuse continue pendant 2 à 10 jours, voire plus si l’état clinique du patient le nécessite. Cette posologie doit être adaptée chez le sujet obèse ou insuffisant rénal. Il est recommandé de confirmer le diagnostic de TIH avant d’entreprendre le traitement par lépuridine.

La surveillance biologique repose sur le TCA dont la première détermination doit être faite 4 heures après l’instauration du traitement par la lépirudine. Par suite, le TCA doit être contrôlé au moins une fois par jour. Les valeurs cibles de la zone thérapeutiques se situent entre 1,5 et 2,5 à 3 fois le temps du témoin selon le réactif utilisé. La détermination du TCA permet l’adaptation posologique selon un schéma bien codifié. Cependant, son inconvénient est l’apparition d’un plateau aux fortes doses d’hirudine ne permettant pas de déterminer l’importance du surdosage. Le temps d’écarine peut également être utilisé pour la surveillance des traitements par la lépirudine (23). Il est mieux corrélé avec la concentration de l’hirudine que le TCA. Enfin, la concentration d’hirudine peut être aussi mesurée. Il n’existe pas d’antidote en cas de surdosage de lépirudine, mais la concentration circulante de lépirudine décroît rapidement après l’arrêt de l’administration en l’absence d’insuffisance rénale. Les anticorps présents dans les TIH ne peuvent pas interagir avec la lépirudine du fait de l’absence de communauté structurale entre la lépirudine et l’héparine (25). En revanche, il a été évalué qu’environ 40 % des patients ayant une TIH traitée par la lépirudine développent des anticorps anti-lépirudine, sans que ceux-ci s’accompagnent, de manière significative, d’effets cliniques péjoratifs. Ces anticorps anti-lépirudine ne neutralisent pas la lépirudine ; ils forment avec elle des complexes dont l’élimination rénale pourrait être ralentie, ce qui justifie que, chez certains de ces patients, la posologie d’hirudine soit diminuée.

• Le recours aux héparines de bas poids moléculaire en remplacement de l’héparine non

fractionnée dans les TIH n’est pas recommandé et serait même contre-indiqué, les réactions croisées sont quasi constantes (7).

• L’utilisation des anticoagulants par voie orale tant que le chiffre de plaquettes est en dessous de 100 G/l a fait l’objet d’une contre-indication de grade C2 lors de la 5^ème conférence de consensus (8), car des nécroses cutanées ont été rapportées dans ce contexte. En outre, le délai d’action incompressible limite leur intérêt si une anticoagulation immédiate est nécessaire.
• Des travaux menés avec L’Ancrod, enzyme de défibrination obtenue à partir d’un venin de serpent, a été longtemps considéré comme la thérapeutique de substitution en Amérique du nord. Des travaux n’ont pas montré d’avantage de cette molécule sur la lépirudine ou le danaparoïde (23).
• L’ioprost (ilomédine®), dont l’utilisation avait été proposée en chirurgie cardiaque chez des patients ayant une TIH ou en thérapeutique adjuvante de l’héparine pour la prévention de l’activation plaquettaire dans diverses circonstances cliniques (26), semble aujourd’hui abandonné.
• L’argatroban est une molécule synthétique, inhibiteur direct de la thrombine, comme l’hirudine. Son élimination n’est pas modifiée chez les sujets insuffisants rénaux et elle pourrait être efficace chez les sujets hémodialysés ayant une TIH. Des études cliniques sont en cours aux Etats-Unis pour son utilisation dans le traitement des TIH, associées ou non à des manifestations thrombotiques (25).
• Le pentasaccharide, molécule actuellement en développement, est constitué de la séquence minimale de l’héparine capable de se lier à l’antithrombine. Cette molécule ne serait pas reconnue par les anticorps impliqués dans les TIH et pourrait constituer un traitement anticoagulant alternatif (12-26).
• Les anti-GPIIb/IIIa peuvent in vitro bloquer l’activation - agrégation des plaquettes. Cette observation pourrait conduire, dans l’avenir, à leur utilisation dans le traitement des TIH de types II (27).
• Différentes thérapeutiques telles que l’emploi d’immunoglobulines polyvalentes, de médicaments interférant avec la fonction plaquettaire (aspirine, dipyridamole) ont été utilisées de façon ponctuelle et avec une efficacité difficile à apprécier (28).

1 - Boneu B. Le risque hémorragique des héparines de bas poids moléculaires est-il moins important que celui de l'héparine non fractionnée? STV 1992;4: 129-131.

2 - Albada J, Nieuwenhuis HK, Sixma JJ. Treatement of acute venous thromboembolism with low molecular weight heparin (Kabi 2165) and standard heparin in the intravenous treatement of deep venous thrombosis. Thromb Haemostas 1989; 59 : 813 - 817.

3 - Mathelier –Fusade P, Deschamps A, Abuaf N, Leynadier F. Réactions cutanées à l’héparine : aspects immunologiques et cliniques. Presse Med 1995 ; 24 : 323-5.

4 - Monreal M, Vinas L, Monreal L, Lanvin S, Lafoz E, Angles AM. Heparin-related osteoporosis in rats. A comparative study between unfractionned heparin and a low-molecular weight heparin. Haemostasis 1990; 20: 204-207.

5 . Wallis DE, Lewis BE, Messmore H, Wehrmacher WH. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrom. Clin Appl Thrombosis/Haemostasis 1998 ; 4 : 160-3.

6 . Warkentin TE, Kelton JG. Interaction of heparin with platelets, including heparin induced thrombocytopenia. In : Bounameaux H. Low molecular weight heparins in prophylaxis and therapy of thromboembolic diseases. New York, Dekker, 1994 : 75-127.

7 . Warkentin TE, Chong BH, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia : towards consensus. Thromb Haemost 1998 ; 79 : 1-7.

8 . Hirsh J, Warkentin TE, Raschke R, Granger C, Magnus Ohman E, Dalen J. Heparin and low-molecular-weight heparin : mechanism of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy and safety. Chest 1998 ; 114 : 489S-510S.

9 . Warkentin TE, Kelton JG. Heparin-induced thrombocytopenia. Ann Rev Med 1989; 40: 31-44.

10 . Lecompte T, Luo SK, Stieljes N, Lecrubier C, Samama MT. Thrombocytopenia associated with low molecular weight heparin. Lancet 1991; 338: 1217.

11 . Stead RB, Schafer AI, Rosenberg RD, Handin RI, Josa M, Khuri SF. Heterogeneity of heparin lots associated with thrombocytopenia and thromboembolism. Am J Med 1984; 77: 185-188.

12 . Elalamy I, Potevin F, Lecrubier C, Bara L, Marie JP, Samama MM. A fatal low-molecular-weight-heparin-associated thrombocytopenia after hip surgery : possible usefulness of PF4-heparin Elisa test. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1996 ; 7 : 665-71.

13 . Towne JB, Berhnard WM, Hussey C, Garancis JC. White Clot syndrom: Peripheral vascular complications of heparin therapy. Arch Surg 1979; 114: 372-377.

14 . Chong B. Heparin-induced thrombocytopenia. Br J Haematol 1995 ; 89 : 431-9.

Warkentin TE. Clinical presentation of heparin induced thrombocytopenia. Semin Haematol 1998 ; 35 : 9-16.

15 . Gardyn J, Sorkin P, Kluger Y, et al. Heparin induced thrombocytopenia and fatal thrombosis in a patient with activated protein C resistance. Am J Haematol 1995 ; 50 : 292-5.

16 . Amiral J, Bridey F, Dreyfus M, Vissac AM, Fressinaud E, Wolf M, Meyer D. Platelet factor 4 complexed to heparin is the target for antibodies generated in heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 1992 ; 68 : 95-6.

17 . Depasse F, Sammama M M. Thrombopénies induites par l’héparine. Ann boil clin 2000 ; 58 : 317-26.

19 . Newman PM, Swanson RL, Chong BH, Heparin-induced thrombocytopenia : IgG binding to PF4-heparin complexes in the fluid phase and cross-reactivity with low molecular weight heparin and heparinoid. Thromb Haemost 1998 ; 80 : 292-7.

20 . Meyer O, Salama A, Pittet N, Schwind P. Rapid detection of heparin-induced platelet antibodies with particle gel immunoassay (ID-HPF4). Lancet 1999 ; 354 : 1525-6.

21 . Magnani HN. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT): an overview of 230 patients treated with Orgaran (Org 10172). Thromb Haemost 1993; 70: 554-561.

22 . Greinacher A, Treatment of heparin-induced thrombocytemia. Thromb Haemost 1999 ; 82: 457-67.

23 . Tardy-Poncet B, Reynaud J, Tardy B, et al. Thrombopénie induite par l'héparine : traitement par l'ORG 10172. Presse Med 1996 ; 25 : 751-5.

24 . Warkentin TE, Barkin RL. Newer strategies for the treatment of heparin induced thrombocytopenia. Pharmacotherapy 1999 ; 19 : 181-95.

25 . Grant SM, Goa KL. Iloprost : a review of its pharmacodynamic properties and therapeutic potential in preipheral vascular disease, myocardial ischemia and extra-corporeal circulation procedures. Drugs 1992 ; 43 : 889-924.

26 . Herbert JM, Savi P, Jeske WP, Walenga JM. Effect of SR121566A, a potent GP IIb-IIIa antagonist, on the HIT serum/heparin-induced platelet mediated activation of human endothelial cells. Thromb Haemost 1998 ; 80 : 326-31.

27. Kappa JR, Cottrell E, Berkowitz H et al. Carotid endarterectomy in patients with heparin-induced plaelet activation: Comparative efficacy of aspirin and iloprost (ZK 36374). J Vasc Surg 1987; 5: 693-701.