Le traitement curatif des thromboses veineuses a pour objectif la suppression de la thrombose et la restitution ad integrum du territoire veineux. En réalité, dans la plupart des cas, en évitant l’extension de la thrombose, il permet seulement de prévenir la survenue d’accidents emboliques et de limiter la maladie post phlébitique.

1. Traitement thrombolytique

L’interruption de la veine cave a pour objectif d’éviter la survenue des embolies pulmonaires, un risque d’environ 5% durant les quinze premiers jours du traitement anticoagulant (6). Le développement de filtre mis en place par voie percutanée a favorisé le recours à cette approche thérapeutique. L’étude PREPIC (6) a montré dans le groupe avec filtre, une réduction modérée des récidives emboliques, sans diminution de la mortalité, largement compensée par une augmentation des récidives. Ce résultat permet de limiter l’indication des filtres caves aux deux situations classiques : contre-indication au traitement anticoagulant et récidive au cours d’un traitement anticoagulant efficace.

3. Traitement anticoagulant

Les échecs relatifs du traitement thrombolytique et des interruption cave font du traitement anticoagulant. l'élément majeur de la prise en charge d'un malade avec une maladie thrombo-embolique.

L'héparine est indispensable au traitement initial de la maladie veineuse thromboembolique. Durant les premiers jours, lorsque le traitement se limite aux anticoagulants oraux, le nombre de récidives et d'embolies pulmonaires est significativement plus important qu’avec l’association héparine-antivitamines K (7).

Le traitement classique de la thrombose veineuse profonde repose sur l'héparine non fractionnée administrée en continu par voie veineuse, à la seringue électrique. Après une dose de charge en bolus intraveineux de 70 unités par kilogramme, l'héparine est administrée à la dose initiale théorique de 2O UI/kg/h. L'efficacité biologique est contrôlée le plus tôt possible, (en pratique à partir de la quatrième heure), afin d'obtenir un temps de céphaline activé entre 1,5 et 2,5 la valeur du témoin ou une héparinémie comprise entre 0,2 et 0,6 unités. Une méta-analyse a confirmé que la voie sous cutanée en deux injections était aussi efficace et aussi sure que la voie veineuse (8), l'important étant d'obtenir le plus rapidement possible une efficacité biologique.

Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) sont devenues en peu d’années, le traitement de référence des premiers jours d’une thrombose veineuse profonde. Malgré les résultats parfois spectaculaires des premières études (9), une méta-analyse récente (10) confirme que les HBPM comportent les mêmes risques d’hémorragie majeure et la même efficacité sur les récidives thromboemboliques que l’héparine non fractionnée (HNF) administrée par voie veineuse. Mais la simplicité d’utilisation des HBPM, administrées à une dose fixe adaptée au poids, explique que dans la pratique face aux adaptations posologiques d’un traitement par l’HNF, elles constituent un réel progrès thérapeutique (11).

Les héparines de bas poids moléculaire ont une biodisponibilité de plus de 90% (12), ce qui favorise leur administration par voie sous-cutanée. Leur élimination presque exclusivement rénale permet chez le sujet à la fonction rénale normale d'observer une bonne corrélation entre la dose administrée par unité de poids et l'efficacité biologique (13). Avec une dose fondée sur le poids, plus de 70% des malades sont dans la zone thérapeutique dés la première injection (14). Une seule étude a comparé la même héparine de bas poids moléculaire administrée a dose fixe ou adaptée en fonction de l’activité anti Xa (15) sans démontrer de bénéfice dans le groupe avec adaptation posologique. Ceci permet d'utiliser les héparines de bas poids moléculaire selon une dose par kilogramme sans adaptation posologique (tableau 1), la mesure de l’activité anti Xa est cependant recommandée chez les patients agés, insuffisants rénaux ou en cas de complications (récidives, hémorragies). L’activité anti Xa est un mauvais marqueur tant du risque hémorragique que du risque thrombotique, ceci à conduit l’Agence Française à contrindiquer les HBPM chez les sujets avec une clearance à la créatinine inférieure à 30 ml/mn. Chez ces patients il faut utiliser l’héparine non fractionnée surveillée par le TCA. La surveillance bi-hebdomadaire de la numération des plaquettes reste par contre nécessaire, bien que le risque de thrombocytopénie grave paraisse moindre qu’avec l’héparine non fractionnée (16).

Pour obtenir une activité anti-Xa comparable à celle observée lors d’un traitement par l’HNF, les HBPM ont d’abord été prescrites en deux injections quotidiennes. Dès 1992, Hull et al. (9), s’appuyant sur la longue demi-vie des HBPM, démontraient, dans une étude randomisée en double aveugle, qu’une injection quotidienne de 175 unités internationales par kilogramme de tinzaparine, une HBPM, était cliniquement aussi efficace que l’héparine non fractionnée. D’autres héparines de bas poids moléculaire ont démontré la même capacité (17,18). La Fraxodi study (19) a comparé une dose de 170 UI/kg administrée en une ou deux injections et montré une équivalence entre les deux schémas thérapeutiques. Il est ainsi établi que les héparines de bas poids moléculaire en une injection quotidienne constituent un traitement efficace de la thrombose veineuse aiguë. La simplicité de ce schéma thérapeutique, notamment en ambulatoire, devrait favoriser son utilisation.

L'absence de surveillance biologique, la simplification du traitement sous cutané permettent aux traitements par les héparines de bas poids moléculaire d'être économiquement compétitif avec le traitement conventionnel (20).

Il est désormais établi que le traitement anticoagulant d’une thrombose veineuse ne peut pas se limiter à 10 jours d’héparine et doit se prolonger plusieurs semaines (21). L’héparine au long cours a démontré une efficacité comparable à celle des anticoagulants oraux, mais le risque de thrombocytopénie et d’ostéporose impose de limiter la durée de l’héparinothérapie.

Les anticoagulants oraux sont aujourd’hui le traitement au long cours de référence, en relais de l’héparinotherapie des premiers jours. L’expérience acquise ces derniéres années tant avec l’héparine traditionnelle (22) qu’avec les héparines de bas poids moléculaire (23) confirme que le traitement anticoagulant peut être débuté très précocément dès les quarante huit premières heures. Ainsi dans la plupart des cas, le traitement d’une thrombose veineuse plus que sur l’héparine seule repose sur l’association héparine antivitamines K. Lorsque les héparines de bas poids moléculaires sont utilisées, l’effet sur le TCA est faible, y compris aux doses thérapeutiques, et la surveillance de celui ci n’est pas nécessaire (14); l’héparine est poursuivie à dose fixe jusqu’au moment ou le taux de prothrombine est dans la zone thérapeutique.

L'expression du taux de prothrombine sous forme de l'INR favorise la reproductibilité d'un laboratoire à un autre et accroît ainsi la sécurité du traitement (25). La zone thérapeutique pour une thrombose veineuse se situe entre 2 et 3. Mais de même que la grande variabilité individuelle de sensibilité aux anticoagulants oraux ne permet pas le recours à une dose fondée sur le seul poids, de même la cinétique de décroissance du taux de prothrombine (26) ne permet pas une définition précoce de la dose d’entretien. Différents protocoles d'administration initiale des anticoagulants oraux ont été décrits notamment pour la warfarine (27,28) et le fluindione (tableau 2) (29,30). Le risque d’hémorragies graves est compris entre 1 et 5% par an et maximal durant les trois premiers mois (31,32). Le contrôle des patients et de leur traitement par des cliniques d’anticoagulation améliore l’efficacité du traitement (33). Les mesures éducatives et de surveillance rapprochée semblent aussi efficaces sur le bon équilibre du traitement AVK mais tous les patients ne se prêtent pas à ce type de programme et il semble que les accidents hémorragiques surviennent préférentiellement chez ceux qui refusent l’intervention (34). L’automesure par le patient de son INR, récemment introduite, paraît très prometteuse (35).

La durée du traitement anticoagulant est fondée sur la comparaison du risque de récidive avec celui des complications liées aux anticoagulants. Jusqu'a présent une durée de 12 semaines était habituelle pour une première thrombose avec moins de 15% de récidives durant la première année (36). Dans ce contexte, l'étude de Schulman et al. (37) apporte des éléments nouveaux et importants: d'une part elle confirme qu'avec un recul de deux ans, les récidives sont moins fréquentes dans le groupe traité 6 mois que dans celui traité 6 semaines. Mais surtout elle montre que l'incidence des récidives est la même dans les deux groupes une fois le traitement interrompu avec taux de 5% de récidive par an. Actuellement un certain consensus se dégage pour traiter 3 mois les thromboses veineuses profondes avec un facteur de risque transitoire et 6 mois celles sans facteur de risque. En cas d’embolie pulmonaire un traitement d’au moins six mois est nécessaire. Plus encore qu'auparavant il appartient au médecin en fonction des singularités de chaque cas, (spécificité étiologiques, facteurs de risques hémorragiques), de préciser la durée optimale du traitement anticoagulant.

4 Lever précoce et contention élastique.

L'importance du traitement anticoagulant et la rigueur nécessaire à sa bonne conduite ne doivent pas faire passer au second plan les mesures physiques nécessaires à la prise en charge d'un patient avec un accident thromboembolique.

Le lever précoce, en luttant contre la stase veineuse, est partie intégrante du traitement étiopathogénique d'une thrombose veineuse. L'expérience acquise en chirurgie orthopédique a confirmé son importance (38). Lorsque l’embolie pulmonaire domine la scène clinique, il est nécessaire d'attendre la stabilisation des paramètres hémodynamiques, mais dans les autres cas le patient est levé dès que l'anticoagulation est efficace. Comme le lever précoce sans contention élastique ne fait qu'aggraver la stase veineuse, il est donc nécessaire de l'accompagner d'une contention efficace et d'une mobilisation qui éviteront la stase dans le membre inférieur siège de la thrombose. Au long cours le port régulier d’une contention élastique réduit de 50% la prévalence de la maladie post-phlébitique (39).

5. Le traitement ambulatoire des thromboses veineuses profondes

La simplification et la sécurité apportée par le recours aux HBPM vient compléter la généralisation de l’échographie doppler comme examen diagnostic de première intention pour favoriser la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes. Plusieurs études récentes confirment la faisabilité du traitement ambulatoire (40-42). Celui ci sous-tend néanmoins, pour être conduit en toute sécurité, une compliance du patient et une formation du médecin, impératifs qui doivent tempérer l’engouement pour cette approche thérapeutique de la maladie veineuse. C’est ainsi que des critères d’exclusion ont été appliqués dans les différentes études. Il ne sont pas identiques d’une éutde à l’autre, mais une mise au point récente (43) propose une approche simplifée avec 10 contre-indications au traitement ambulatoire (tableau 3).

6. L’unicité de la maladie veineuse thrombo-embolique

Les thromboses veineuses profondes des membres inférieurs ne sont qu’un des aspects de la maladie veineuse thromboembolique. Dans près d’un tiers des cas, les thromboses veineuses proximales s’accompagnent d’une embolie pulmonaire symptomatique ou asymptomatique. Jusqu’à une période récente les héparines de bas poids moléculaires avainet leur indication limitée aux thromboses veineuses profondes à l’exception des embolies pulmonaires. A la suite de plusieurs études incluant des patients avec des embolies pulmonaires (44-46) ce paradoxe commence à cesser et l’embolie pulmonaire hémodynamiquement stable relève maintenant du même traitement que la thrombose veineuse profonde des membres. C’est ainsi que la tinzaparine a récemment obtenu une AMM dans cette dernière indication. Il convient de respecter les contre-indications relatives à l’ensemble des héparines de bas poids moléculaires, en particulier l’insuffisance rénale (clearance de la créatinine inférieure à 30 mL/min calculée selon la formule de Cockroft).

7. Perpectives

La diminution des complications liées aux traitements anticoagulants est un objectif important qui, au delà du respect des règles de prescription, pourra passer par le développement des cliniques d’anticoagulation comme c’est le cas aux Pays-Bas ou en Italie, par la diffusion de l’autosurveillance de l’INR ou encore par l’utilisation de logiciels d’aide à la prescription prenant en compte l’historique des INR et proposant une pososlogie ainsi que les modalités calendaires de surveillance. Ces mesures voient actuellement le jour et devraient apporter une plus grande sécurité dans la prescription des anticoagulants.

Plusieurs nouvelles molécules anti-thrombotiques sont en cours de développement, en cours d’essai clinique et, pour certaines d’entre elles, déjà sur le marché dans des indications limitées. Les inhibiteurs directs de la thrombine sont déjà utilisés par voie intra-veineuse au cours des thrombopénies induites par l’héparine (lépirudine : Refludan®) et des essais thérapeutiques sont actuellement en cours dans le maladie thrombo-embolique veineuse avec le mélagatran qui est administré par voie orale. Parmi les molécules appartenant, comme les héparines, au groupe des glycosaminoglycanes il faut citer le danaparoïde sodique (Orgaran®) composé de sulfate d’héparane sans aucun fragment héparinique et qui est utilisé dans la prise en charge des thrombopénies induites par l’héparine. Le pentasaccharide est une molécule de synthèse qui représente la séquence minimale de liaison à l’antithrombine. Le pentasaccharide a une activité anti-Xa pure et ne semble pas présenter de réactivité croisée avec les héparines en cas de thrombopénie induite par l’héparine. il est administrable par voie parentérale et est en cours de développement dans la maladie veineuse thromboembolique. Des molécules recombinantes sont aussi en développement : i) TFPI et facteur VIIa inactivé recombinants qui inhibent la voie du facteur tissulaire et qui pourraient présenter un intérêt surtout en pathologie athérothrombotique ; ii) Antithrombine et Protéine C activée recombinantes dont le développement clinique reste encore limité.

8.Conclusion

Le traitement anticoagulant constitue la base de la prise en charge thérapeutique des thromboses veineuses profondes. Le développement des héparines de bas poids moléculaire a permis à partir des résultats de nombreux essais thérapeutiques de préciser les modalités du traitement et, par la, d’accroître son efficacité et sa sécurité. De nombreuses perspectives ont ainsi été ouvertes mais en définitive aujourd’hui c’est la durée du traitement anticoagulant oral et les modalités de sa surveillance qui semblent les aspects les plus actuels.

Les doses sont données par 24 heures selon les unités de chaque héparine et en unités internationales (UI anti-Xa)

Tableau 2 : Exemple de schéma de prescription du fluindione basé sur un contrôle du taux de prothrombine tous les deux jours